SiNAPSA, ponedeljek, 21. avgust 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Uporaba intravenskih imunoglobulinov pri zdravljenju nevroloških bolezni

Jana Jerše

Intravenski imunoglobulini (IVIG) so pripravki za intravensko aplikacijo, narejeni iz protiteles, pridobljenih iz človeške plazme velikega števila zdravih darovalcev - za en odmerek je potrebnih od 1000 do 15.000 darovalcev.1

Jana JeršeTrenutno IVIG uspešno uporabljamo za zdravljenje številnih imunsko povzročenih nevroloških bolezni centralnega in perifernega živčnega sistema. Vse več je dokazov, da so, oziroma bi bili, lahko koristni tudi za zdravljenje nekaterih nevrodegenerativnih bolezni, kot je npr. Alzheimerjeva bolezen (AB).2 3

ZGODOVINSKI PREGLED

Sprva so IVIG uporabljali za zaščito pred okužbami, od leta 1952 naprej pa tudi kot nadomestno terapijo za zdravljenje bolnikov z boleznimi imunske pomanjkljivosti4 5. Leta 1981 so bili prvič uspešno uporabljeni za zdravljenje avtoimune trombocitopenične purpure. Uspeh tega zdravljenja je vodil k številnim raziskavam možne terapevtske uporabe IVIG pri zdravljenju različnih avtoimunih bolezni.6 Področje nevrologije je bilo pri raziskovanju terapevtske uporabe IVIG vodilno5 in že leta 1982 so jih prvič uporabili za zdravljenje avtoimune nevrološke bolezni multiple skleroze (MS) in kmalu zatem tudi za zdravljenje miastenije gravis (MG), kronične vnetne demielinizacijske polinevropatije (CIDP) in Guillain-Barre sindroma (GBS). Od tedaj dalje se je število indikacij za zdravljenje nevroloških bolezni z IVIG vztrajno večalo in do danes so bile opravljene raziskave o uporabi IVIG že za več kot 20 nevroloških obolenj5 7.

MEHANIZEM DELOVANJA IVIG PRI NEVROLOŠKIH BOLEZNIH

V 1 ml pripravka je približno 50 mg beljakovin, od tega 96 odstotkov IgG, ki zavzemajo največji delež tudi med imunoglobulini (Ig) v telesnih tekočinah. Poleg IgG različni komercialni pripravki običajno vsebujejo manjše količine IgA in IgM protiteles, protiidiotipskih protiteles8 in drugih molekul, ki bi prav tako lahko prispevali k terapevtskim učinkom pripravka5 9.

Natančen mehanizem delovanja IVIG še ni povsem znan. Pri nevroloških boleznih imajo najverjetneje vlogo naslednji imunomodulatorni učinki IVIG2:

  • zmanjšanje proliferacije T celic
  • supresija nekaterih provnetnih citokinov (vključno z IL-1, TNF- α in γ-interferonom)
  • spodbujanje apoptoze limfocitov in monocitov
  • supresija produkcije endogenih imunoglobulinov in diferenciacije B celic
  • pospešitev katabolizma IgG
  • povzročitev s področjem Fc10 mediirane inhibicije nastanka protiteles ter tudi modulacije protiidiotipskega sistema, ki je nujen za imunotoleranco
  • vezava protiidiotipskih protiteles na Fab11 in posledično nevtralizacija avtoprotiteles – mehanizem, ki je vključen v nevropatijo, povezano z GM-1 in mogoče tudi GBS.

EVROPSKE SMERNICE - ZDRAVLJENJE NEVROLOŠKIH BOLEZNI Z IVIG2

Danes IVIG uspešno uporabljamo za zdravljenje številnih imunsko-povzročenih nevroloških bolezni centralnega in perifernega živčnega sistema. Kot terapije prvega izbora se uporabljajo:

  • pri Guillain-barre sindromu: IVIG so priporočeni kot zdravilo prvega izbora za močno prizadete bolnike, ki so nezmožni samostojne hoje, pri katerih je od začetka bolezni minilo manj kot dva tedna. Priporočajo jih tudi kot terapijo prvega izbora za otroke. Običajni režim zdravljenja je 0,4g/kg/dan, pet zaporednih dni. Za blago prizadete bolnike ali za bolnike z Miller-Fisherjevim sindromom zaenkrat ni priporočil za zdravljenje z IVIG.
  • pri kronični vnetni demielinizacijski polinevropatiji: IVIG (ali kortikosteroidi v visokem odmerku) priporočajo kot terapijo prvega izbora za zdravljenje zmerno ali hudo prizadetih bolnikov (manj prizadete le opazujemo), v odmerku 2g/kg v dveh do petih dneh. Če se bolnik na zdravljenje z IVIG odzove, potem je treba poskusiti z nižanjem doze ob aplikacijskih intervalih, da odkrijemo, če bolnik še potrebuje zdravljenje z IVIG in kolikšen odmerek potrebuje. Pomembno se je izogniti poslabšanjem, ki včasih nastanejo tik pred naslednjim odmerkom: intervali naj bodo takšni, da do tega poslabšanja ne pride. Če bolnik ostane stabilen na intermitentni terapiji z IVIG, potem pred znižanjem frekvence vnosa poskusimo znižati odmerek.
  • pri multižariščni motorični nevropatiji (MMN): Ker ni drugega dokazano učinkovitega zdravljenja, je priporočena uporaba IVIG (2 g/kg v dveh do petih dneh) kot zdravljenje prvega izbora. Če je začetno zdravljenje z IVIG učinkovito, potem je vredno razmisliti o ponavljajočih infuzijah. Frekventnost in trajanje vzdrževalne terapije prilagajamo glede na individualni odziv, pri čemer je tipični režim zdravljenja 1 g/kg na dva do štiri tedne ali 2 g/kg na štiri do osem tednov.
  • pri dermatomiozitisu (DM). Pri hudem, življenje ogrožujočem DM lahko IVIG uporabimo tudi kot zdravilo prvega izbora skupaj z drugimi imunosupresivi. Sicer jih v kombinaciji s prednizonom priporočajo tudi kot zdravilo drugega izbora za tiste bolnike z DM, ki se nezadostno odzovejo na zdravljenje s kortikosteroidi. Ne priporočajo jih kot monoterapijo.

Uspešno pa jih lahko uporabimo tudi pri naslednjih boleznih:

  • Paraproteinemična demielinizacijska polinevropatija:
    • ljudje, ki so zboleli za demielinizacijsko polinevropatijo, povezano z IgG ali IgA monoklonalno gamapatijo, se odzovejo na podobno zdravljenje kot bolniki s CIDP, zato je zanje priporočen enak režim zdravljenja.
    • pri demielinizacijski polinevropatiji povezani z IgM monoklonalno gamapatijo pri več kot 50tih odstotkih bolnikov nastanejo Pt protitelesa proti MAG-u (myelin-associated glycoprotein) in bolniki z anti-MAG polinevropatijo se na zdravljenje slabo odzovejo. Kljub nedokazanemu učinku se za zdravljenje z IVIG odločimo pri bolnikih z težjo prizadetostjo.
  • Paraneoplastični sindromi: zdravljenje z IVIG lahko poskusimo pri paraneoplastičnem Lambert-Eaton miasteničnem sindromu (LEMS) in opsoklonus-ataksiji, zlasti pri otrocih z nevroblastomom.
  • Vnetne miopatije
    • Dermatomiozitis: glej zgoraj.
    • Miozitis z inkluzijskimi telesci: zdravljenje z IVIG ni priporočljivo.
    • Polimiozitis: IVIG lahko uporabimo pri bolnikih, ki se ne odzovejo na imunosupresivno zdravljenje prve linije. Odmerki in trajanje zdravljenja so enaki kot za DM.
  • Miastenija gravis: IVIG so učinkovita terapija za akutna poslabšanja MG in za kratkotrajno zdravljenje hudih oblik MG. Po učinku so podobni plazmaferezi. Varni so tudi za uporabo pri otrocih in nosečnicah ter za starejše bolnike s pridruženimi boleznimi. Zaradi nezadostnih dokazov IVIG niso priporočeni za vzdrževalno terapijo.
  • Post-polio sindrom (PPS): IVIG imajo majhen do zmerno pozitiven učinek na mišično moč in nekatere vidike kvalitete življenja PPS bolnikov. Ker odzivne podskupine bolnikov, dolgoročni učinki, urnik odmerjanja ter primerjava učinkovitosti in cene še niso znani, rutinska uporaba IVIG za PPS zaenkrat ni priporočena. Izjema so redki bolniki z izredno hitrim napredovanjem mišične šibkosti in atrofije, vendar je potrebno pri tem za oceno uspešnosti zdravljenja z IVIG slediti spremembam mišične moči in kvalitete življenja bolnika.
  • Multipla skleroza: IVIG priporočajo kot zdravljenje druge ali tretje linije za recidivno-remitentno obliko MS (RRMS), če konvencionalna imunomodulatorna ali imunosupresivna terapija zaradi stranskih neželenih učinkov ali pridruženih bolezni ni uspešna, ter v primeru nosečnosti, ko drugih terapij ne smemo uporabljati.
  • Druge demielinizacijske bolezni centralnega živčnega sistema : uporabo IVIG priporočajo pri bolnikih z akutnim diseminiranim encefalomielitisom (ADEM) (0,4g/kg/dan, štiri do pet zaporednih dni), če se ne odzovejo na zdravljenje z visokimi dozami steroidov.
  • Sindrom toge osebe: uporaba IVIG (2g/kg v dveh do petih dneh) je priporočena pri bolnikih, ki se nepopolno odzovejo na diazepam in/ali baklofen in so močno prizadeti ter zaradi togosti trupa in pogostih padcev pri hoji potrebujejo oporo.
  • Na zdravljenje rezistentna epilepsija: IVIG so priporočeni za zdravljenje bolnikov, ki se ne odzovejo na druge oblike zdravljenja. Priporoča se odmerek 0,4g/kg/dan, v štirih do petih zaporednih dneh, cikel zdravljenja se lahko ponovi po dveh do šestih tednih.

OBETI ZA UPORABO IVIG V PRIHODNOSTI

Novejše raziskave kažejo, da bi bili IVIG lahko učinkoviti tudi za zdravljenje AB in še nekaterih drugih nevrodegenerativnih bolezni.

IVIG kot zdravilo za Alzheimerjevo bolezen

Že uveljavljene metode zdravljenja AB imajo na simptome bolezni le kratkotrajen učinek. Na osnovi hipoteze, da IVIG vsebujejo naravna avtoprotitelesa, ki specifično prepoznajo in zavrejo toksične učinke amiloida beta, ter da je njihovo število pri bolnikih z AB, v primerjavi z zdravimi kontrolami znižano, so zdravljenje z IVIG preiskusili v manjši pilotni raziskavi, pri kateri so pet bolnikov z AB šest mesecev zdravili z IVIG. Učinek zdravljenja so merili z lestvico za ocenjevanje kognitivnih sposobnosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive; lestvica ADAS).

Ugotovili so, da je pri bolnikih na ADAS lestvici prišlo do znižanja števila doseženih točk - kar je v nasprotju z nezdravljenimi bolniki, pri katerih se je število točk na ADAS lestvici povečalo, prav tako tudi pri skupini bolnikov, ki so jih zdravili z inhibitorji holinesteraze. Po šestih mesecih zdravljenja z IVIG so ugotovili tudi znatno zmanjšanje količine αβ amyloida v možganski tekočini.

Trenutno poteka tretja faza raziskave, katere cilj je ugotoviti, ali so IVIG učinkoviti in varni za zdravljenje blage do zmerne AB3 12.

IVIG kot zdravilo za druge nevrodegenerativne bolezni

Parkinsonova bolezen

Nedavno je Papachroni s sodelavci, pri bolnikih z družinsko in sporadično Parkinsonovo boleznijo (PB) in pri zdravih kontrolah raziskoval prisotnost avtoprotiteles proti α-, β- in γ- sinukleinu. Avtoprotitelesa proti α-sinukleinu so bila v 90tih odstotkih prisotna v serumu bolnikov z družinsko PB in v 51tih odstotkih v serumu bolnikov s sporadično PB, a le v 31tih odstotkih kontrolnih serumov. Med antigenostjo ali titrom protiteles in z boleznijo povezanih faktorjev, kot so starost ob začetku bolezni, stadij bolezni ali izpostavljenost pesticidom, ni bilo opazne povezave7.

Demenca Lewyjevih telesc

Pri štirih bolnikih z demenco Lewyjevih telesc (od šestnajstih udeležencev - od preostalih jih je deset imelo AB in dva mešano demenco) je bila opravljena longitudinalna opazovalna raziskava uporabe IVIG. Bolnike so zdravili z IVIG, v odmerku 0,2g na kg telesne teže vsaka 2 tedna, v obdobju od 7 do 36 mesecev. Izid zdravljenja pa so ocenjevali s testom FAST (the functional assessment staging test). Izboljšanje so opisovali pri dveh bolnikih, pri enem pa je prišlo celo do poslabšanja bolezni. Resnih neželenih učinkov zdravljenja ni bilo7.

Multisistemska atrofija (MSA)

Učinkovitost zdravljenja z IVIG so ugotavljali s pilotsko raziskavo, ki je zajela devet bolnikov z MSA. Bolnike so zdravili z IVIG, v odmerku 0,4 g/kg TT enkrat mesečno. Uspeh zdravljenja so ocenjevali po lestvici UMSARS (Unified MSA Rating Scale). Pred in po zdravljenju pa so opravili tudi magnetno resonanco (MRI) glave. Raziskavo je dokončalo sedem bolnikov, dva bolnika pa sta raziskavo zapustila zaradi pojava neogrožujočega kožnega izpuščaja. Rezultati raziskave so pokazali statistično pomembno izboljšanje dnevnih aktivnosti (UMSARS-I) in motoričnih funkcij (UMSARS-II)12. Sprememb v MRI glave niso ugotavljali. Izvidi MR glave se pred in po zdravljenju niso razlikovali.

Avtorji so zaključili, da je zdravljenje z IVIG varno, zanesljivo, dobro prenosljivo, ter da lahko izboljša funkcionalnost bolnikov z MSA. Za natančnejše rezultate bo potrebno izvesti večjo, placebo-kontrolirano raziskavo13.

ZAKLJUČEK

IVIG predstavljajo učinkovito zdravilo z obsežnimi terapevtskimi indikacijami. Priporočeni so za zdravljenje precejšnjega števila imunsko povzročenih nevroloških bolezni, od tega za nekatere bolnike tudi kot zdravilo prvega izbora (GBS, CIDP, MMN, DM). Vendar njihova terapevtska učinkovitost, kot kaže, še ni izčrpana, saj nekatere novejše raziskave kažejo, da bi se v prihodnosti lahko uporabljali tudi pri zdravljenju PB, parkinson plus sindromov (PSP) in drugih različnih oblik demence (frontotemporalna demenca, CJB - krožeča avtoprotitelesa so bila opisana že tudi za tau in prionske proteine). Vendar pa so pred dokončnimi zaključki glede njihove dejanske učinkovitosti v primerih teh bolezni potrebne še nadalnje, kontrolirane klinične raziskave7.

    ___
  1. Jolles S, Sewell WAC et al. Clinical uses of intravenous immunoglobulin. British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2005; 142: 1–11. 

  2. Elovaara I, Apostolski S et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. European journal of Neurology 2008; 15: 893-908. 

  3. Dalakas MC. Role of IVIg in autoimmune, neuroinflammatory and neurodegenerative disorders of the central nervous system:present and future prospects. J Neurol 2006; 253: 25–32. 

  4. Hooper JA. Intravenous Immunoglobulins: Evolution of Commercial IVIG Preparations. Immunol Allergy Clin North Am. 2008; 28: 765-78. 

  5. Hartung HP. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIG. J Neurol 2008; 255: 3–6. 

  6. Pyne D, Ebrenstein M et al. The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2002; 41: 367–374. 

  7. Dodel R, Neff F et al. Intravenous Immunoglobulins as a Treatment for Alzheimer’s Disease, Rationale and Current Evidence. Drugs 2010; 70: 513-528. 

  8. Protiidiotipska protitelesa so protitelesa proti delu Fab drugih protiteles in igrajo verjetno vlogo 

  9. Glaser M. Pomen intravenskih imunoglobulinov pri zdravljenju krvnih bolezni odraslih. Zdrav Vestn 2008; 77: 447–51. 

  10. Fc (fragment, crystallizable) - regija za vezavo na druge elemente imunskega sistema. 

  11. Fab (fragment antigen binding) del molekule protitelesa, ki veže antigen. 

  12. Baxter Healthcare Corporation; Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS). A Phase 3 Study Evaluating Safety and Effectiveness of Immune Globulin Intravenous (IGIV 10%) for the Treatment of Mild-to-Moderate Alzheimer´s Disease. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2013 jan 8]. Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00818662 NLM Identifier: NCT00818662. 

  13. Novak P, Williams A et al. Treatment of multiple system atrophy using intravenous immunoglobulin. BMC Neurology 2012; 12 :131. 

Jana Jerše