SiNAPSA, ponedeljek, 25. september 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Sistemska skleroza in ishemična možganska kap - vzročna povezanost ali le koincidenca?

Klinični primer

Mateja Repar, Janja Pretnar Oblak

Sistemska skleroza (SSc) ali skleroderma je kronična sistemska avtoimunska bolezen neznane etiologije s prizadetostjo kože, krvnih žil in številnih notranjih organov. Ishemična možganska kap (IMK) pa je redek pojav pri bolnikih s SSc. Predstavljamo bolnika s SSc, ki je utrpel večjo IMK.

Mateja Repar Kljub obširni diagnostiki je IMK ostala etiološko neopredeljena. Najverjetnejši mehanizem tega pojava je kardioembolizem, ki je ostal nedokazan. Možen, a težko dokazljiv, je tudi vazospazem, ki bi bil lahko povezan s SSc. Starejše lakunarne IMK bi bile lahko posledica neurejene arterijske hipertenzije, ali neposredna posledica SSc. Čeprav direktne vzročne povezanosti nismo našli, IMK najverjetneje ni le koincidenca s SSc.

Uvod

Sistemska skleroza (SSc) ali skleroderma je kronična sistemska avtoimunska bolezen neznane etiologije, pri kateri so prizadeti koža, krvne žile in številni notranji organi. Obstajajo trije patogenetski mehanizmi okvare tkiv: aktivacija imunskega sistema, poškodba žilnega endotelija ter aktivacija fibroblastov, kar povzroča prekomerno tvorbo in kopičenje kolagena v zunajceličnem matriksu 1. Ta bolezen prizadene populacijo med tridesetim in petdesetim letom starosti, pogosteje pa zbolevajo ženske. Incidenca v splošni populaciji je 0,1-14/100.000 2 3.

Poleg kože so lahko prizadeti pljuča, ledvice, gastrointestinalni trakt, sklepi in srce. Vpletenost nevrološkega sistema je redka 2 4. Možne so nevropatije možganskih, avtonomnih in perifernih živcev ter miopatije. Osrednje živčevje je redko prizadeto večinoma pride do nevnetne mikroangiopatije s fibrozacijo žilne stene. Incidenca glavobolov, epileptičnih napadov in tudi možganske kapi naj bi bila višja kot v zdravi populaciji. Primeri, opisani v dostopni literaturi ne prikazujejo neposredne vzročne povezanosti med SSc in možgansko kapjo. V večini primerov je prišlo do možganske kapi zaradi ateroskleroze ali hipertenzije in ne zaradi SSc.

Naš klinični primer obravnava neobičajno kombinacijo pogoste možgansko-žilne bolezni in redke sistemske bolezni z zadebelitvijo kože.

Klinični primer

Štiriinpetdesetletnemu desničnemu poslovnežu se je na dan sprejema na levi strani ustnic in po levi zgornji okončini pojavilo mravljinčenje, ki je trajalo pet minut. Ob tem je v predelu leve polovice prsnega koša občutil tiščanje. Obiskal je osebnega zdravnika, ki je ugotovil povišan krvni tlak (200/100 mmHg). V ambulanti je ponovno začutil nenadno oslabelost levih okončin in podobno mravljinčavost kot prej, zato so ga napotili na internistično urgenco.

Do tedaj se je eno leto zdravil zaradi povišanega arterijskega tlaka, ki kljub zdravljenju ni bil urejen. Približno leto in pol je opažal otrdevanje kože z občutkom stiskanja po trupu in nogah. Pri vprašanju o družinskih boleznih je omenil, da je njegova teta umrla zaradi posledic sistemske skleroze.

Na internistični urgenci je zdravnik ugotovil levostransko šibkost okončin in bolnika zaradi suma na možgansko kap nemudoma preusmeril k nevrologu za morebitno trombolitično zdravljenje. Ugotovil je tudi prekomerno napeto in trdo kožo, zaradi česar je postavil sum na sklerodermo ter svetoval nadaljnjo diagnostiko.

Nevrolog je pri bolniku ugotovil levostransko homonimno hemianopsijo, parezo levega ustnega kota in leve zgornje okončine, levostransko hemihipestezijo ter sindrom zanemarjanja (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS lestvica 6). Urgentno opravljena računalniška tomografija (CT) glave je pokazala demarkirano ishemično lezijo v hipokampusu in parietookcipitalnem predelu na desni strani z majhno hemoragično transformacijo. V belini obeh hemisfer so bile jasno izražene kronične ishemične lezije (slika 1). CT perfuzija je pokazala 5x7 cm veliko področje hipoperfuzije v povirju desne arterije cerebri posterior (ACP) (slika 2). Na CT angiografiji pomembnih zožitev ni bilo. Glede na že demarkirano ishemično lezijo trombolitično zdravljenje ni bilo indicirano.

Repar11
Slika 1: CT glave pokaže akuten ishemični možganski infarkt v povirju desne arterije cerebri posterior (ACP) in v mejnem povirju s posteriorno vejo arterije cerebri medie (ACM), s pridruženo majhno hemoragično transformacijo. V globini obeh hemisfer so vidne kronične ishemične lezije.
Repar12
Slika 2: CT perfuzija pokaže 5x7 cm veliko področje hipoperfuzije v povirju desne ACP in mejno z ACM, brez pomembne penumbre.

Čez nekaj dni je bila opravljena magnetna resonanca (MR) glave, pri kateri so bile v povirju desne ACP in na meji med povirjema ACP in arterije cerebri medie (ACM) (slika 3) vidne postinfarktne spremembe. V okviru diagnostike možganske kapi je bolnik opravil več preiskav. Na EKG posnetku in pri štiriindvajseturnem neprekinjenem snemanju EKG-ja so opisovali arterioventrikularni (AV) blok I. stopnje z blago bradikardijo. Ultrazvok (UZ) srca je pokazal hipertrofijo levega prekata s povečano votlino levega atrija. UZ vratnih arterij in meritev togosti karotidne arterije sta bila v mejah normale. Transkranialni Doppler (TCD) možganskih žil s poskusom po Valsalvinem manevru pa je pokazal večji desno-levi šant. Dva meseca po začetku težav je bila narejena transezofagealna ultrazvočna preiskava srca (TEE), ki je pokazala odprto ovalno okno z zmernim desno-levim šantom, blago povečan levi preddvor ter koncentrično hipertrofijo levega prekata. UZ globokih ven na nogah je bil brez patoloških sprememb. Laboratorijski testi, vključno z lipidogramom in testi za trombofilijo so bili normalni. Med revmatološkimi testi je izstopala prisotnost protiteles Scl-70 in ANA.

Tekom hospitalizacije je bil vključen v nevrorehabilitacijo in prišlo je do delnega izboljšanja stanja. Ob odpustu smo še vedno ugotavljali levostransko hemianopsijo, hemihipestezijo in zanemarjenje leve polovice telesa (NIHSS ocena 4, modificirana Rankinova ocena (mRS) 2). Iz bolnišnice smo bolnika napotili na nadaljnjo rehabilitacijo v zdravilišče.

Vzrok IMK je kljub številnim preiskavam ostal nepojasnjen. Od dejavnikov tveganja smo ugotavljali le arterijsko hipertenzijo in klinično postavljeni sum na sklerodermo. Zaradi diagnostike in zdravljenja skleroderme smo ga napotili k revmatologu. Zaradi relativno visoke verjetnosti paradoksnega embolizma ob odprtem ovalnem oknu, smo se odločili, da le-to zapremo. Pet mesecev po dogodku je bilo opravljeno perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna. Poseg je potekal brez posebnosti.

Repar13
Slika 3: MR glave – FLAIR sekvenca v transverzalni ravnini, T2 sekvenca v sagitalni ravnini: desno temporookcipitalno, na meji med povirjema ACM in ACP in v povirju ACP je vidna postinfarktna encefalomalacija z majhno hemoragično transformacijo. Postinfarktne spremembe so tudi v talamusu, hipokampusu in posteriornem delu korpusa kalozuma na desni strani. V področju globoke bele možganovine obeh hemisfer so vidne kronične ishemične spremembe.

Razprava

V zadnjih letih je bilo objavljenih nekaj primerov bolnikov s SSc, ki so utrpeli prehodno ishemično motnjo, IMK ali možgansko krvavitev 2 5 6. Opisanih je nekaj možnih patofizioloških mehanizmov, ki pojasnjujejo nastanek sicer zelo redke možganske kapi pri bolnikih s SSc. IMK je največkrat sekundarni zaplet zaradi okvare drugih organov, na primer pri ledvični hipertenziji, srčnem popuščanju ali dihalni odpovedi 4 7. Kljub temu je seveda mogoče, da gre pri tako pogosti patologiji, kot je možganska kap, le za koincidenco obeh bolezni. Študije si nasprotujejo. Avtopsijska raziskava leta 1955 je pokazala, da je IMK enako pogosto prisotna pri bolnikih s SSc kot pri tistih brez nje 8. Kot relativno specifične patološke spremembe za SSc so opredelili le kalcinacije v stenah malih možganskih arterij 9. Sardanelli s sodelavci je po drugi strani pri MR glave ugotavljal, da so hiperintenzivne lezije bele možganovine pri bolnikih SSc pogostejše kot pri kontrolni skupini 10.

Chiang s sodelavci je v letošnjem letu objavil retrospektivno študijo, v kateri je pet let opazoval 1238 bolnikov s SSc in jih primerjal z 12 380 kontrolnimi ne-SSc bolniki. Dokazal je pomembno zvišano pojavnost IMK pri SSc, to je kar 43 % večje tveganje 11. V prid večjemu tveganju za razvoj nevrološke simptomatike govori tudi prisotnost protiteles anti-U1 RNP in anti-ScI-70 12. Naš bolnik je imel pozitivna antitopoizomerazna-I (anti-ScI-70) in antijedrna (ANA) protitelesa.

SSc je progresivna multisistemska bolezen vezivnega tkiva s funkcionalnimi in strukturnimi okvarami majhnih žil. Poškodba žilnega endotelija, ki vodi v proliferacijo intime in fibrozno zadebelitev medije v malih arterijah skoraj vseh organov, vključno z osrednjim živčevjem 10 13, vpliva na agregacijo trombocitov ter posledično na stenozo ter trombozo žil, kar povzroča nastanek tipičnih sklerodermnih simptomov, kot so Raynaudov fenomen, renalna kriza, pljučna hipertenzija in ishemija miokarda 14. Motnje srčnega ritma zaradi fibrozacije miokarda in ishemična bolezen srca so pogostejše pri bolnikih s SSc.

Kardioembolična IMK je torej možna posledica. Tudi karotidna bolezen je pogostejša pri bolnikih s SSc in lahko seveda povzroči nastanek IMK. Elastične lastnosti karotidnih arterij so pri SSc signifikantno spremenjene 15. Stopnjo žilne okvare lahko ugotovimo s pomočjo določanja togosti karotidne arterije in naj bi bila pri SSc povišana. Tega pri našem bolniku nismo uspeli potrditi.

Naš primer bolnika z IMK, sistemsko boleznijo in odkritimi najdbami je z vidika opredeljevanja etiologije možganske kapi nedvomno zapleten. Bolnik je utrpel več lakunarnih kapi v preteklosti kot tudi veliko svežo IMK, pretežno v vertebrobazilarnem povirju. Ishemična lezija namreč zajema celotno povirje desne ACP, poleg tega pa še mejno povirje z desno ACM, kar bi lahko pričalo o hemodinamskem nastanku. Podobne IMK vidimo v primeru kardioembolizmov, kjer strdek lahko zanese v različna povirja arterij.

Diferencialno diagnostično bi prišel v poštev tudi vazospazem, ki pa bi ga težko dokazali. Pri bolniku smo izključili trombogeno motnjo srčnega ritma in večjo patologijo srčne mišice. Odprto ovalno okno v srcu bi lahko povzročilo kardioembolizem. Paradoksni embolizem skozi odprto ovalno okno bi bil mogoč. Ob tem smo izključili prisotnost trombov v globokih venah nog in trombofilijo. Hipertrofijo levega prekata in AV blok I. stopnje si v kontekstu sistemske skleroze lahko pojasnimo s procesom fibroze prevodnega sistema in miokarda. Znakov za stenozo intrakranialnih in vratnih arterij pri CT angiografiji ni bilo opaziti. Od dejavnikov tveganja je imel bolnik prisotno neurejeno arterijsko hipertenzijo, ki bi bila lahko vzrok za nastanek lakunarnih kapi.

Z razpoložljivo diagnostiko tako nismo uspeli dokazati neposrednega vzroka za obsežno IMK, čeprav smo našli nekaj možnih mehanizmov. S TEE smo izključili tromb v levem atriju in dokazali desno-levi šant. Glede na to, da je imel bolnik že pred tem manjše kapi, bi bila vzrok za možgansko kap lahko paradoksna embolija ob protrombogenem stanju zaradi bolezni vezivnega tkiva.

Zaključek

IMK pri bolniku s SSc ostaja kljub obširni diagnostiki etiološko neopredeljena. Diferencialno diagnostično je najverjetnejši kardioembolizem ob odprtem ovalnem oknu ali nedokazana trombogena motnja srčnega ritma ob spremembah na prevodnem sistemu miokarda. Možen, a težko dokazljiv je tudi vazospazem, ki bi lahko bil povezan s SSc. Lakunarne IMK bi lahko bile posledica neurejene arterijske hipertenzije ali neposredna posledica SSc. Čeprav direktne vzročne povezanosti nismo našli, pa IMK najverjetneje ni le koincidenca s SSc.

    ___
  1. Sergio A, Jimenez, Chris T D. Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis. Ann intern med 2004; 140: 37-50. 

  2. Averbuch-Heller L, Steiner I, Abramsky O. Neurologic manifestations of progressive systemic sclerosis. Arch neurol 1992; 49: 1292–1295. 

  3. Das C P, Prabhakar S, Lal V et. al. Scleroderma, stroke, optic neuropathy: a rare association. Neurol India 2002; 50: 504. 

  4. Gordon RM, Silverstein A. Neurologic manifestations in progressive systemic sclerosis. Arch dermatol. 1970; 22: 126–134. 

  5. Yukawa H, Kubo Y, Otawara Y et al. A case of left occipital lobe hemorrhage in a patient with progressive systemic sclerosis: evaluation of cerebral angiography and histology.[Article in Japanese] 2000; 28: 1003-7. 

  6. Andonopoulos AP, Maraziotis T, Rigas G et al. Multiple spontaneous intracerebral hemorrhages in a patient with progressive systemic sclerosis. Rev rhum engl ed 1998; 65: 437-40. 

  7. Tuffanelli DL, Winkelmann RK: Systemic scleroderma. Arch dermatol 1961; 84: 359-371. 

  8. Piper WN, Helwig EB. Progressive systemic sclerosis visceral manifestations in generalized scleroderma. AMA Arch derm 1955; 72: 535-546. 

  9. Heron E, Hernigou A, Chatellier G et al. Intracerebral calcification in systemic sclerosis. Stroke 1999; 30: 2183-5. 

  10. Sardanelli F, Iozzelli A, Cotticelli B et al. White matter hyperitensities on brain magnetic resonance in systemic sclerosis. Ann rheum dis 2005; 64: 777-9. 

  11. Chiang CH, Liu CJ, Huang CC et al. Systemic sclerosis and risk of ischaemic stroke: a nationwide cohort study. Rheumatology (Oxford) 2013; 52:161-5. 

  12. Hietarinta M, Lassila O, Hietaharju A. Association of anti-UIRNP-and anti-scl-70-antibodies with neurological manifestations in systemic sclerosis (scleroderma). Scandinavian journal of rheumatology 1994; 23:2, 64-67. 

  13. D’Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). Am J Med 1969; 46: 428–440. 

  14. Seibold JR. Scleroderma. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. 3rd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1989: 1215–1244. 

  15. Colaci M, Giuggioli D, Manfredi A et al. Aortic pulse wave velocity measurement in systemic sclerosis patients. Reumatismo 2012; 64: 360-7. 

Mateja Repar, dr.med., doc.dr. Janja Pretnar Oblak, dr.med.
Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo,
Nevrološka klinika Ljubljana, UKC Ljubljana

Recenzija:
Prof. dr. Bojana Žvan, dr. med., prim., višja svetnica
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo,
Nevrološka klinika
bojana.zvan@kclj.si