SiNAPSA, sobota, 15. december 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom – pot do diagnoze

Maja Cimperšek, Katarina Šurlan Popovič

Reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom (RCVS) zajema vsa tista obolenja, ki vodijo do reverzibilnega zoženja več predelov znotrajmožganskih arterij. Poimenovanje teh obolenj pred leti ni bilo poenoteno. Tako se je RCVS skrival pod številnimi imeni, kot so Call-Flemingov sindrom, migrenski vazospazem, poporodna cerebralna angiopatija, psevdovaskulitis osrednjega živčnega sistema ter benigna angiopatija osrednjega živčnega sistema. RCVS klinično najpogosteje prepoznamo po močnem in nenadno nastalem utripajočem glavobolu. Poleg glavobola so lahko prisotni tudi žariščni nevrološki izpadi. RCVS je klinično-radiološki sindrom, saj sum nanj postavimo na podlagi klinične slike, potrdimo pa ga s pomočjo radioloških preiskav. Čeprav je klinični izhod sindroma v večini primerov dober, lahko dolgotrajne in obsežne zožitve znotrajmožganskih arterij vodijo do hudih nevroloških okvar ali celo smrti.

RCVS lahko prizadene vse starostne in rasne skupine. Povprečna starost bolnikov se giblje med 20. in 50. letom1. V odrasli dobi so pogosteje prizadete ženske, v otroški dobi pa dečki. Pojavnost sindroma v zadnjih letih narašča. Še vedno ni znano, ali bi porast lahko pripisali le boljšemu poznavanju sindroma ter uporabi občutljivejših radioloških slikovnih preiskav ali pa se je število bolnikov z RCVS-jem v zadnjih letih resnično povečalo2.

Natančen mehanizem nastanka RCVS-ja ni znan. Najverjetneje gre za motnjo v uravnavanju tonusa znotrajmožganskih arterij. Ta naj bi nastala zaradi spremenjenega odziva žilnih receptorjev na adrenergično stimulacijo, endotelijske disfunkcije arterij, oksidativnega stresa in genetske predispozicije posameznikov za razvoj in potek RCVS-ja1.

Vazokonstrikcije znotrajmožganskih arterij najverjetneje ne povzročajo glavobola, saj lahko vztrajajo tudi več tednov po prenehanju bolečine. Bolj verjetno glavobol sprožijo segmentne vazodilatacije, ki so odgovorne tudi za rupture distalnih arterij in posledične hemoragične zaplete. Vazokonstrikcije se najverjetneje pričnejo v segmentih malih distalnih arterij, kjer ostanejo asimptomatske. Njihovo napredovanje v večje proksimalne segmente pa povzroči nastanek ishemičnih zapletov3.

RCVS povezujejo z nosečnostjo in poporodnim obdobjem, migrenskimi glavoboli in zdravili za preprečevanje le-teh, uživanjem prepovedanih drog, kot so kokain, kanabis, amfetamini in druge vazoaktivne substance, simpatikomimetičnimi zdravili, selektivnimi zaviralci prevzema serotonina, imunosupresivi, nevrokirurškimi operacijami, nerupturiranimi možganskimi anevrizmami, hiperkalciemijo, disekcijo vratnih arterij, trombozo venskih sinusov, uživanjem energijskih pijač z visoko vsebnostjo kofeina, uporabo nikotinskih obližev, v približno 50 % pa lahko nastane tudi spontano1 2 4.

Glavobol je pri 50–75 % bolnikov edini simptom RCVS-ja2. Pogosto ga sprožijo fizični napor, čustveni stres, spolni odnosi, kašljanje, kihanje ali kopanje1. Glavobol je hud, nenadno nastal in utripajoč. Maksimalno intenziteto doseže v eni minuti. Prvi zagon glavobola pogosto popusti znotraj 3 ur, ponavlja pa se od 1 do 4 tedne 1 3 5. Glavobol je najpogosteje difuzen, lahko pa je lokaliziran v področju zatilja ali temena. Pogosto so mu pridruženi slabost, bruhanje, razdražljivost in občutljivost na svetlobo1 2 6. Redkeje je glavobol blažji, njegova popolna odsotnost pa je zelo redka. Hemoragični zapleti, kot na primer subarahnoidna krvavitev (SAK) in intraparenhimska krvavitev, so najpogostejši znotraj 1. tedna po pojavu sindroma. Ob koncu 2. tedna prevladujejo ishemični zapleti, predvsem tranzitorna ishemična ataka (TIA) in ishemična možganska kap (IMK)1 3 5. Zapleti RCVS-ja se kažejo z žariščnimi nevrološkimi izpadi, kot so hemiplegija, hiperrefleksija, ataksija, tremor, afazija, skotomi, hemianopsija, kortikalna slepota in krči2.

Sum na RCVS postavimo s pomočjo že omenjene klinične slike, dokončno diagnozo pa potrdimo z radiološkimi slikovnimi preiskavami. Laboratorijski izvidi krvi in likvorja bolnika z RCVS-jem so običajno v mejah normale. Za izključitev sistemskih bolezni, vazoaktivnih tumorjev in zlorabe prepovedanih drog je na mestu preiskava urina2 7.

Slika 1. Nativna CT-preiskava, kjer je obojestransko frontalno vidna kSAK.
Slika 1. 26-letna bolnica je zdravniško pomoč poiskala zaradi nenadno nastalega močnega difuznega glavobola s pridruženo slabostjo in bruhanjem. Težave so se pojavile po športni aktivnosti. Ob tem je navajala zamegljen vid in vrtoglavico. Motenj zavesti ali drugih nevroloških izpadov ob tem ni imela. Na nativni CT-preiskavi je obojestransko frontalno vidna kSAK.

Ker moramo pri osebah s hudim, nenadnim, utripajočim glavobolom diferencialno diagnostično pomisliti tudi na druga obolenja, je prva priporočena radiološka slikovna preiskava računalniška tomografija (CT). S CT-preiskavo bomo potrdili ali izključili SAK, znotrajmožgansko krvavitev in IMK. SAK se lahko pojavi tudi pri bolnikih z RCVS-jem, vendar je krvavitev prisotna v enem ali več sulkusih na možganski konveksiteti, z odsotnostjo krvi v bazalnih cisternah, možganskih ventriklih ali parenhimu8. Krvavitev je po obsegu po navadi manjša, najpogosteje pa se nahaja frontalno in parietalno3. Táko krvavitev, ki jo vidimo tudi na sliki 1, imenujemo netravmatska lokalizirana konveksitetna subarahnoidna krvavitev (kSAK). RCVS naj bi bil glavni vzrok za nastanek kSAK pri osebah, mlajših od 60 let8.

Do 17 % bolnikov, pri katerih je zaradi RCVS-ja prišlo do kSAK, ima tudi sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). PRES ima podobne klinične lastnosti kot težje potekajoči RCVS, kaže pa se z akutno nastalim glavobolom, zmedenostjo, krči ter kortikalno slepoto. Povezujejo ga s preeklampsijo in eklampsijo, avtoimunskimi boleznimi, imunosupresivi, kemoterapijo in septičnim šokom3. Mehanizem nastanka RCVS-ja in PRES-a je najverjetneje podoben5.

Magnetnoresonančna (MR) preiskava nam pomaga pri opredelitvi zapletov RCVS-ja. S T2 FLAIR obteženo sekvenco si lahko prikažemo kSAK in možganski edem, z MR difuzijskim slikanjem (DWI) pa akutno IMK. Ishemija je pogosto obojestranska in simetrična, in sicer na stičišču povirja velikih možganskih arterij ali »watershed« področjih ter na stiku sive in bele možganovine. Čeprav je 30–70 % bolnikov ob prvi CT- ali MR-preiskavi brez vidnih sprememb možganovine, sčasoma vidne spremembe razvije do 75 % bolnikov2. Na perfuzijskem slikanju so lahko vidna številna področja zmanjšane prekrvavitve, ki najpogosteje zajemajo »watershed« področja.

S transkranialno doppler sonografijo (TCD) merimo srednje in maksimalne hitrosti pretoka krvi v začetnih predelih možganskih arterij Willisovega kroga. Za RCVS je značilno zvišanje vrednosti hitrosti pretoka krvi. TCD-preiskavo pri RCVS-ju uporabljamo za spremljanje dinamike žilnih zožitev. Najvišje hitrosti pretoka krvi lahko pričakujemo konec 3. tedna po pojavu simptomov3 9.

Slika 2a. CT-angiografija
Slika 2a. Na CT-angiografiji, ki je bila opravljena pri mladi bolnici s simptomatiko RCVS-ja, so z rdečimi puščicami označene znotrajmožganske arterije, ki kažejo izmenjujoč vzorec zožitev in nenormalnih razširitev. Bolnica je zaradi glavobola prejemala analgetično terapijo. Ob postavljenemu sumu na RCVS je sprva prejemala zdravilo nimodipin intravensko (i. v.) v kontinuirani infuziji, tretji dan hospitalizacije pa so z i. v. oblike prešli na peroralno aplikacijo zdravila.
Slika 2. CT-angiografija
Slika 2b. Prejemala je tudi magnezij v obliki šumečih tablet in vitamin C. Po odhodu iz bolnišnice ji je bilo svetovano, naj se nekaj tednov izogiba fizičnemu naporu ter dolgoročno potencialnim povzročiteljem RCVS-ja. Zdravilo nimodipin je bilo po 2 mesecih jemanja postopoma ukinjeno.

CT-angiografija (CTA), MR-angiografija (MRA) in digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) so najbolj povedne preiskave za postavitev diagnoze RCVS-ja2 7. Angiografsko kažejo arterije Willisovega kroga in njihove veje poseben izmenični vzorec zožitev, ki jim sledijo abnormalne razširitve. Značilen angiografski vzorec za RCVS je prikazan na slikah 2a in 2b.

Ker so lahko rezultati CTA in MRA v prvem tednu po začetku pojava simptomov normalni, je v primeru velikega kliničnega suma za RCVS slikanje priporočeno ponoviti po 1–2 tednih. DSA ostaja zlati standard za ocenjevanje zožitev možganskega žilja pri tistih bolnikih, pri katerih z neinvazivnima CTA in MRA zožitev nismo uspeli zaznati. To posebej velja pri ocenjevanju prizadetosti malih in distalnih možganskih arterij7.

Spremembe, ki jih opazimo na angiografiji, lahko spominjajo na aterosklerozo znotrajmožganskih arterij, vaskulitise, bolezen moyamoya, fibromuskularno displazijo in druge. V takem primeru druga obolenja od RCVS-ja ločimo z natančno odvzeto anamnezo, laboratorijskimi izvidi krvi in likvorja ter z dodatnimi slikovni preiskavami2.

MRI-preiskava žilne stene (VWI) je ena izmed novejših preiskav, ki se uporablja pri ocenjevanju možgansko-žilnih bolezni. V nasprotju s CTA, MRA in DSA, ki podajajo informacije o žilni svetlini, z VWI-preiskavo pridobimo informacije o žilni steni. VWI-preiskava naj bi v prihodnje pomagala pri ločevanju med RCVS-jem in vaskulitisi osrednjega živčnega sistema7.

Specifičnega zdravljenja za RCVS ne poznamo. Pomembno je, da prekinemo zdravljenje z zdravili, ki bi pri bolniku potencialno lahko povzročala žilne zožitve. Prav tako je pomemben natančen nadzor krvnega tlaka, saj so ob njegovem porastu bolniki podvrženi možganskim krvavitvam, ob padcu pa možganski ishemiji. Močne glavobole najlažje ublažimo z opioidnimi analgetiki. Triptani in ergot derivati so v primeru RCVS-ja kontraindicirani, saj povzročajo zožitve žil. Epileptični napadi so navadno prisotni le na začetku, zato dolgotrajno zdravljenje ni potrebno2. Zdravljenje žilnih zožitev je zaradi pomanjkanja kliničnih raziskav izkustveno. Najpogosteje se uporabljajo zaviralci kalcijevih kanalčkov. Študije so pokazale, da zaviralec kalcijevih kanalčkov nimodipin ne vpliva na trajanje zožitev velikih in srednje velikih arterij, temveč deluje na arterije malega obsega ter zmanjša število in intenziteto glavobolov2 10. Po kliničnem izboljšanju zdravljenje z zaviralci kalcijevih kanalčkov ni več potrebno. Uporaba kortikosteroidov pri bolnikih z RCVS-jem ni priporočena, saj je povezana s slabšim kliničnim izhodom2. Med DSA lahko neposredno v eno od prizadetih arterij dovajamo zdravila, ki širijo žile. To naj bi sprostilo zožitve v številnih, tudi kontralateralnih arterijah. Neposredno dovajanje zdravil lahko pomaga k hitrejši potrditvi diagnoze, saj je le-ta navadno retrospektivna, po spontani normalizaciji obsega žil. Z dovajanjem zdravila tako dosežemo takojšno reverzibilnost zožitve pri RCVS-ju. To je v nasprotju z drugimi vazospastičnimi motnjami, kjer je takojšnja reverzibilnost le delna ali pa je ni. Ker pa lahko neposredno dovajanje zdravila zaradi sprostitve vazospazma povzroči reperfuzijsko poškodbo možganov, med posegom pa so možni tudi zapleti (disekcija, perforacija), je ta ukrep rezerviran samo za tiste bolnike, pri katerih se klinično stanje poslabšuje2 7.

Prognoza bolnikov z RCVS-jem je večinoma dobra. Glavoboli in žariščni nevrološki izpadi izzvenijo v približno 3 tednih, zožitve znotrajmožganskih arterij, vidne na angiografiji, pa v 1 do 3 mesecih1 2 10.

Slika 3a. CT-angiografija
Slika 3a in 3b. Kontrolna CT-angiografija znotrajmožganskih arterij, opravljena pri isti bolnici, je 3 mesece po pojavu simptomov RCVS-ja normalna, brez vzorca zožitev in razširitev znotrajmožganskih arterij. Klinični izhod bolnice je bil dober, trajnih nevroloških izpadov ni imela.


Slika 3b.
Slika 3b.

Pri 15–20 % bolnikov pride do trajne blage nevrološke okvare, pri manj kot 5 % bolnikov pa do hujših nevroloških okvar ali celo smrti2.

    ___
  1. Miller TR, Shivashankar R, Mossa-Basha M, Gandhi D. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome, part 1: epidemiology, pathogenesis, and clinical course. American Journal of Neuroradiology. 2015;36:1392-1399. 

  2. Singhal A. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes. UpToDate. 2017. 

  3. Ducros A. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Handbook of Clinical Neurology. 2014;121:1725-1741. 

  4. Werring JD. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome and intracranial hemorrhage: some answers, many questions. Stoke. 2010;41:2455-2456. 

  5. Cappelen-Smith C, Calic Z, Cordato D. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome: recognition and treatment. Current Treatment Options in Neurology. 2017;19: 21. 

  6. Ducros A. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. The Lancet Neurology. 2012;11:906–917. 

  7. Miller TR, Shivashankar R, Mossa-Basha M, Gandhi D. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome, part 2: diagnostic work-up, imaging evaluation, and differential diagnosis. American Journal of Neuroradiology. 2015;36:1580-1588. 

  8. Repar M, Bajrović FF. Netravmatska lokalizirana konveksitetna subarahnoidna krvavitev. Sinapsa. 2013;6. 

  9. Chen SP, Fuh JL, Wang SJ. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome: an under-recognized clinical emergency. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2010;3:161–171. 

  10. Sattar A, Manousakis G, Jensen MB. Systematic review of reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2010;8:1417–1421. 

Maja Cimperšek, dr.med.
Klinični inštitut za radiologijo,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

izr. prof. dr. Katarina Šurlan Popovič, dr. med., spec. rad.
Klinični inštitut za radiologijo,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Recezentka:
Jana Kenda, dr. med., spec. nevr.
Nevrološka klinika,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Poslano: 22.9.2017
Sprejeto: 23.4.2018
Objavljeno: 13.6.2018