SiNAPSA, petek, 19. oktober 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Subjektivna kognitivna pritožba in blaga kognitivna motnja - zgodnja klinična diagnoza kot podlaga za spremembo poteka bolezni v prihodnosti

Liam Korošec Hudnik

Alzheimerjeva bolezen (AB) predstavlja najpogostejšo demenco v starejši populaciji. Pri njej sta veliko breme tako kronično napredujoč potek bolezni kot relativno malo terapevtskih možnosti z dokazanimi uspehi. V zadnjih desetletjih se je klinični spekter obravnave Alzheimerjeve bolezni kot najpogostejše demence razširil in zajel še koncepta blage kognitivne motnje (BKM) in subjektivne kognitivne pritožbe (SKP). Slednja nista povezana samo z Alzheimerjevo boleznijo, temveč predstavljata etiološko zelo raznoliki entiteti. Zato potrebujemo izoblikovane kriterije za prepoznavo posameznikov z omenjenima stanjema, ki imajo večje tveganje za razvoj demence. To je zelo pomembno, saj je razvoj terapije v prihodnosti usmerjen v zdravljenje zgodnjih oblik bolezni, s čimer bi lahko spremenili in vplivali na njen potek.

Trenutno so med farmakološkimi terapevtskimi pristopi k zdravljenju demence v uporabi le antagonist NMDA-receptorjev memantin in inhibitorji acetilholin esteraze, ki pa kažejo relativno skromne učinke na kognitivni upad. Posledično je v zadnjih nekaj desetletjih velik del raziskav na tem področju usmerjenih v zgodnje prepoznavanje in potencialno preventivno terapijo, ki bi upočasnila potek bolezni. Pri zgodnjem prepoznavanju obstajata dva pristopa – klinični in biokemijski. Pri prvem gre za prepoznavanje zgodnjih znakov in simptomov, ki se pojavijo pred demenco, pri drugem pa za iskanje biokemijskih označevalcev patološkega procesa v ozadju bolezni 1.

Teoretično je potek AB mogoče razdeliti v tri faze: (I) predklinično fazo, kjer so že lahko prisotni pozitivni biokemijski označevalci, pri nekaterih posameznikih pa je prisotna SKP, vendar brez drugih znakov demence, (II) klinično zaznavno fazo BKM in (III) fazo demence. Prav druga, vmesna faza, oziroma faza BKM, predstavlja okno priložnosti za zgodnje klinično prepoznavanje 1.

Blaga kognitivna motnja

BKM označuje sindrom subjektivnega in objektivno zaznavnega kognitivnega upada, ki presega pričakovanega glede na posameznikovo starost in izobrazbo, hkrati pa ne dosega kriterijev za diagnozo demence. V začetkih raziskovanja BKM so kriteriji za postavitev te diagnoze zajemali pretežno spominske motnje, kar je tudi potrjeno pogosto prva manifestacija AB 2. Vendar pa je sedaj znano tudi, da so istočasno ali celo pred spominom lahko prizadete druge kognitivne funkcije. Diagnostični kriteriji in koncept BKM so se zato s časom razširili. Danes razlikujemo tri tipe BKM, in sicer: (I) amnestični tip BKM, kjer so v ospredju motnje spomina, (II) večdomenski tip, kjer je vzporedno prizadetih več kognitivnih funkcij, in (III) enodomenski tip brez spominske prizadetosti, kjer je v ospredju sekundarni upad druge kognitivne funkcije 3.

Diagnoza je izključno klinična in ustreza naslednjim kriterijem 4:
- pacient ali njegovi bližnji poročajo in se pritožujejo nad kognitivnim upadom,
- klinično zaznavno zmanjšan spomin ali druge kognitivne funkcije glede na starost in izobrazbo,
- odsotnost resnejših posledic ali hujše omejenosti pri vsakodnevnih opravilih (pacient lahko navaja težave pri kompleksnejših dnevnih opravilih) in
- odsotnost demence.

Slika 1
Slika 1: Klinični algoritem za postavitev diagnoze BKM.5

Skozi čas se je s spreminjanjem kriterijev za postavitev diagnoze BKM spreminjala tudi ocenjena prevalenca te motnje v populaciji. Zgodnje študije so tako v populaciji nad 60 let kazale prevalenco 5–10 %, novejše, ki upoštevajo širšo definicijo entitete, pa celo 8–25 % 3. Vendar pa vsi posamezniki z BKM ne razvijejo AB. Klinična slika BKM je namreč lahko posledica številnih stanj in okoliščin, ki ne pomenijo nujno nepopravljivega kognitivnega upada (npr. depresija, motnje v delovanju ščitnice, prehoden kognitiven upad, vezan na osamljenost, ipd.). Pregled različnih študij je pokazal 5,4–11,5-% stopnjo letnega napredovanja BKM v AB v splošni populaciji. Tveganje za razvoj AB je višje pri posameznikih, ki imajo amnestični tip BKM, kar je v skladu s klasično klinično prezentacijo AB 3.

Da bi morda lažje ločili posameznike, pri katerih bo BKM verjetneje napredovala do AB, od tistih, pri katerih je to manj verjetno, je veliko raziskav usmerjenih tudi v slikovne preiskave bolnikov z diagnozo BKM. Te so doslej pokazale, da so atrofija skorje, hidrocefalus ex vacuo in predvsem atrofija hipokampusa nespecifični znaki, povezani s hitrejšim napredovanjem v demenco. Poleg tega imajo napovedno vrednost tudi biokemijski likvorski markerji. Pri posameznikih, ki klinično ustrezajo kriterijem za BKM in imajo v likvorju markerje, značilne za AB (znižan Aβ42 in povišan tau), stanje hitreje napreduje do razvoja demence 5.

Subjektivna kognitivna pritožba

Kljub temu, da trenutno potekajo raziskave na področju zdravil, ki bi v populaciji bolnikov z zgodaj prepoznano AB ali z AB povezano BKM lahko spremenila potek bolezni, se pojavlja pomislek, da je v fazah bolezni, ki se izražajo z objektivno klinično zaznavno sliko, progresivna izguba nevronov in z njo povezana nepopravljiva kognitivna oškodovanost že relativno napredovala. Nedavne raziskave se zato osredotočajo tudi na že omenjeno predklinično fazo oziroma fazo pred BKM, v kateri je edini objektivno zaznavni znak morebitna prisotnost biokemijskih označevalcev, kar pa ni primerna presejalna metoda, ker je njihovo določanje prezahtevno in preveč neprijetno za pacienta, saj zahteva odvzem likvorja. Za predklinično fazo je značilen subjektivni občutek kognitivnega upada, ki pa ga klinično veljavni merski instrumenti ne potrdijo objektivno. To je lahko posledica bodisi ne tako napredovanih nevrodegenerativnih sprememb bodisi uspešne kompenzacije blažjih primanjkljajev, ki bi lahko dajali sliko BKM. Kljub temu odsotnost merljivega kognitivnega upada ne izključuje pristnosti subjektivnega občutka zmanjšanih kognitivnih zmožnosti.

Treba je zavedati, da je klinična slika SKP še bolj etiološko različna od BKM. Diagnoza je posledično izredno nespecifična za predklinično fazo AB in je lahko posledica normalnega staranja, uporabe nekaterih zdravil, zlorabe nekaterih substanc, določenih osebnostnih lastnosti, psihiatričnih in številnih drugih bolezni 6.

Kriteriji za klinično postavitev diagnoze subjektivne kognitivne pritožbe 1 :
- subjektivno zaznaven upad kognitivnih zmožnosti, ki ni povezan z akutnim stresnim dogodkom,
- normalni rezultati na standardiziranih testih kognitivnih zmožnosti,
- odsotnost BKM ali diagnoze demence in - odsotnost drugega stanja ali bolezni, s katerim je mogoče povezati občutek kognitivnega upada.

Pregledne študije so pokazale, da je tveganje za razvoj BKM ali demence med starejšimi posamezniki s SKP od 1,5 do 3-krat večji kot pri osebah brez SKP. Kohortne študije, ki so dolgoročno spremljale skupine posameznikov s SKP in skupine kontrol, so poleg povečane incidence razvoja BKM in demence v skupinah s SKP pokazale tudi hitrejše napredovanje kognitivnega upada pri posameznikih, ki so razvili sindrom demence v skupini s SKP, v primerjavi s tistimi, ki so sindrom demence razvili v kontrolni skupini. Longitudinalne študije za oceno incidence demence in BKM v populaciji s SKP so pokazale, da v obdobju 15–20 let do napredovanja od SKP do BKM ali demence pride pri približno polovici posameznikov s SKP. Vendar pa, podobno kot pri BKM, tudi pri določenem deležu posameznikov s SKP stanje nikoli ne napreduje v bolezen ali pa se celo izboljša 1. Prepoznava dejavnikov, ki pri osebi s SKP predstavljajo večje tveganje za napredovanje v BKM ali demenco, je ključnega pomena za morebitno preprečevanje razvoja bolezni. Eden od takšnih dejavnikov je starost. SKP pri osebi, starejši od 60 let, je bolj verjetno povezana z AB kot pri mlajši osebi, pri kateri je nasprotno večja verjetnost psihiatrične ali druge nevrološke etiologije. Večjo verjetnost, da gre pri SKP za predstopnjo AB, imajo tudi posamezniki, pri katerih se je SKP pojavil v zadnjih petih letih, ali pa tisti, ki imajo občutek, da so kognitivno manj sposobni od vrstnikov v isti starostni skupini. Pomemben napovedni dejavnik slabše prognoze so tudi pričanja o opaženem kognitivnem upadu s strani svojcev ali bližnjih, čeprav tega ob kliničnem pregledu in z usmerjenim testiranjem ne zaznamo 1.

Zaključek

Izrazito nespecifični klinični sliki BKM in SKP ter njuna etiološka heterogenost predstavljata težavo tako pri njunem prepoznavanju kot pri nadaljnji klasifikaciji in identifikaciji tistih posameznikov, ki so bolj ogroženi za napredovanje stanja v demenco. Nadaljnje raziskovanje na področju BKM in SKP je zato ključnega pomena za pravočasno prepoznavo bolnikov v najzgodnejših fazah demence, če se želimo usmeriti v razvoj terapije, ki bi uspešno vplivala na potek bolezni.

    ___
  1. Cheng, Yu-wen, Ta-Fu Chen, and Ming-Jang Chiu. From mild cognitive impairment to subjective cognitive decline: conceptual and methodological evolution. Neuropsychiatric disease and treatment. 2017;13: 491. 

  2. Neto, Studart, Nitrini, Ricardo and Adalberto. Subjective cognitive decline: The first clinical manifestation of Alzheimer’s disease?. Dementia & Neuropsychologia. 2016; 10.3: 170¬–177. 

  3. Petersen, Ronald C., et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of neurology. 1999; 56.3: 303–308. 

  4. Portet, F., et al. Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice: a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s Disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2006; 77.6: 714–718. 

  5. Petersen, Ronald C. Early diagnosis of Alzheimer’s disease: is MCI too late?. Current Alzheimer Research. 2009; 6.4: 324–330. 

  6. Jessen, Frank, et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & dementia: the journal of the Alzheimer’s Association. 2014; 10.6: 844–852. 

Liam Korošec Hudnik, študent medicine