SiNAPSA, ponedeljek, 22. april 2019

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Infekcije osrednjega živčnega sistema s flavivirusi

Maja Potokar

Virusne infekcije osrednjega živčnega sistema (OŽS) predstavljajo veliko zdravstveno in ekonomsko breme 1, 2.V splošnem so te okužbe redke, saj je OŽS pred zunanjimi vplivi dobro zaščiten s krvno-možgansko pregrado (KMP), sestavljeno iz endotelijskih celic krvnih žil, ki se jim tesno prilegajo celice glije. KMP varuje OŽS pred nevarnimi snovmi v krvi, kot so vnetni dejavniki, toksini, patogeni, med njimi tudi virusi. Virusi, ki krožijo po krvožilju, običajno ne prehajajo KMP. Nekateri virusi, ki jim pravimo nevrotropni, pa lahko okužijo živčevje – tako periferno kot osrednje – in povzročijo obsežne in dolgotrajne motnje v delovanju OŽS.

Danes poznamo številne nevrotropne viruse, ki so bili bolj ali manj pogosto identificirani v OŽS. Najbolj znani so virusi poliomielitisa (otroške paralize), stekline, mumpsa, ošpic, gripe, herpesvirusi (npr. herpes simplex, varicella-zoster, Epstein–Barr, citomegalovirus), s katerimi se lahko okužimo skozi celo leto 3. Poleg teh pa je tu še nabor virusov, katerih prenašalci so členonožci, predvsem klopi in komarji. Mednje sodijo flavivirusi, kot sta virus zika (ZIKV) in virus Zahodnega Nila (VZN), ki ju prenašajo komarji, ter virus klopnega meningoencefalitisa (KME), ki ga prenašajo klopi. S temi flavivirusi se običajno okužimo v toplejših mesecih v letu, kar je povezano tako z aktivnostjo gostiteljev kot tudi s tem, da se več časa zadržujemo v naravi, oziroma se okužimo na potovanjih v toplejše kraje, kjer so komarji aktivni celo leto 4. Okužbe z ZIKV, VZN in KME so v zadnjem času globalno in lokalno odmevne, predvsem zaradi širjenja areala njihovih gostiteljev komarjev in klopov, povečevanja pojavnosti z njimi povezanih encefalitisov in zaradi novih dognanj o okužbah OŽS.

V splošnem je tako, da vsaka okužba z nevrotropnim flavivirusom še ne pomeni, da bo virus nevroinvaziven, torej da bo dejansko vstopil v celice živčevja. V večini primerov okužbe potečejo asimptomatsko, pri manjšem deležu okuženih bolnikov pa se razvijejo resni zdravstveni zapleti, kot so encefalitis, meningitis in mielitis, ki imajo lahko dolgotrajne nevrološke posledice, nekatere lahko trajajo tudi leta in desetletja 1,5. Očitno je, da je odločilnih več dejavnikov, ali bo virus postal nevroinvaziven; kateri natančno so ti dejavniki, pa je predmet intenzivnih raziskav. Poleg nevrotropne sposobnosti virusa in njegove nevrovirulentnosti (sposobnosti, da se v OŽS pomnožuje) je očitno pomembno tudi mikrookolje, kot so imunski dejavniki gostitelja. Nekateri flavivirusi se v zadnjem desetletju pojavljajo na območjih, kjer prej niso bili zabeleženi, in povzročajo epidemije. Na primer, VZN in ZIKV nista bila znana kot nevrotropna virusa vse dokler se virus ni razširil na območja, kjer prej ni bil prisoten. VZN je proti koncu prejšnjega tisočletja v vzhodni Evropi in na vzhodu ZDA povzročil epidemijo encefalitisa, kot posledica okužbe z ZIKV pa so bile v zadnjem desetletju zabeležene epidemije nevroloških motenj pri odraslih in mikrocefalija (premajhna velikost možganov in glave), zaostanek v rasti in celo smrt fetusov in novorojenčkov 6,7,8. Prav naši raziskovalci so okužbo matere z ZIKV povezali z možgansko okužbo fetusa z mikrocefalijo 8. Virus KME, pri nas je razširjen evropski podtip, ima eno najvišjih povprečnih letnih incidenc pojava meningoencefalitisa v Evropi (14 primerov na 100.000 prebivalcev) in izkazuje trend naraščanja, je pa na srečo manj smrtonosen kot bližnjevzhodni podtip, ki je razširjen v Aziji 1.

Kljub temu, da vemo, da nekateri flavivirusi okužijo OŽS in povzročijo hude nevrološke zaplete, pa je še v veliki meri nepojasnjeno, kako nevrotropni virusi vstopijo v OŽS, kakšen je odziv posameznih tipov celic v možganovini na okužbo in kako odzivi različnih tipov celic v OŽS vplivajo na delovanje nevronov. Nevrotropni virusi lahko teoretično vstopijo v OŽS na več načinov. Katera pot je prednostna za določeno vrsto nevrotropnega virusa in ali vstopa virus hkrati po več različnih poteh, pa je potrebno še natančneje raziskati. Možne poti infekcije OŽS s flavivirusi so naslednje:

a) infekcija perifernih in olfaktornih nevronov, kjer jim retrogradni transport vzdolž citoskeleta omogoči, da dosežejo hrbtenjačo in možgane;

b) prehod preko endotelijskih celic možganskega krvožilja v z virusom okuženih limfocitih ali prek neposredne okužbe endotelijskih celic z virusom; tako lahko preidejo krvno-možgansko pregrado in vstopijo v možganovino, lahko pa

c) virus ali z virusom okuženi limfociti vstopijo iz krvožilja v cerebrospinalno tekočino OŽS v horoidnem pletežu 9.

Kadar virus vstopi v OŽS prek endotelijskih celic, so med prvimi, ki pridejo v stik z virusom astrociti, najštevilčnejše celice glije, ki se z izrastki dotikajo endotelijskih celic možganskih kapilar in možganske ovojnice žilnice. V preteklosti so bile v ospredju le raziskave flavivirusnih infekcij nevronov, v zadnjem času pa vedno več študij raziskuje flavivirusne infekcije astrocitov. Astrociti imajo številne vloge v OŽS, ki zagotavljajo pravilno delovanje nevronov: uravnavanje zunajceličnih koncentracij živčnih prenašalcev in ionov ter uravnavanje jakosti sinaptičnega prenosa, zagotavljanje metabolne podpore, odstranjevanje odpadnih produktov metabolizma, ohranjanje tesnih stikov krvno-možganske pregrade, uravnavanje homeostaze vode 10. Astrociti anatomsko zapolnjujejo velik del možganovine in so v tkivu umeščeni tako, da njihovi izrastki na eni strani ovijajo sinapse nevronov, na drugi strani pa so v stiku z endotelijem kapilar OŽS, ventrikli in možgansko ovojnico žilnico 11. Ravno zaradi tesnega prileganja njihovih izrastkov kapilaram so zelo izpostavljeni virusnim infekcijam (slika 1). S flavivirusi sprožene spremembe v delovanju astrocitov imajo lahko obsežne posledice, ki pa so še slabo raziskane. Za preprečevanje okužb OŽS in omejevanje posledic, če do okužbe pride, bodo zato nujno potrebne nadaljnje (sočasne) raziskave mehanizmov okužb in vloge nevronov, astrocitov ter ostalih tipov celic OŽS.

Slika 1. Virusi iz krvožilja lahko vstopijo v OŽS tako, da prečkajo KMP, ki jo gradijo endotelijske celice (EC). Izrastki astrocitov se tesno prilegajo kapilaram in so ene izmed prvih celic, ki jih virusi okužijo v OŽS, sledi okužba nevronov.


Slika 1. Virusi iz krvožilja lahko vstopijo v OŽS tako, da prečkajo KMP, ki jo gradijo endotelijske celice (EC). Izrastki astrocitov se tesno prilegajo kapilaram in so ene izmed prvih celic, ki jih virusi okužijo v OŽS, sledi okužba nevronov.

Nevrološki simptomi kot posledica neposredne infekcije nevronov s flavivirusi izvirajo iz poškodb nevronov, vse bolj pa se nakazuje, da astrociti prispevajo velik delež k nevropatogenosti flavivirusov. Nedavne raziskave naših raziskovalcev kažejo, da se v malih sesalcih, ki so gostitelji virusa KME, virus predvsem v možganih lahko zadržuje tudi daljše obdobje 12. Infekcija astrocitov s KME, VZN in ZIKV je bila tudi že potrjena tako v glodalskih kot tudi v človeških astrocitih 13,14,15,16. Vsi našteti virusi so v astrocitih sprožili obsežne morfološke spremembe, spremembe v celičnem transportu, v mnogih primerih celično smrt, pa tudi sproščanje kemokinov in citokinov, ki uravnavajo imunski odgovor. Nov sklop raziskav, ki se odpira na področju infekcij astrocitov s flavivirusi, bo odgovoril na vprašanja, kot so zadrževanje virusov v možganovini, širjenje virusov med celicami, predvsem do nevronov, ter provnetno in protivnetno vlogo astrocitov pri odgovoru OŽS na virusne infekcije.

    ___
  1. Bogovic P., Strle F. Tick-borne encephalitis: A review of epidemiology, clinical characteristics, and management. World J Clin Cases. 2015;3:430-441. 

  2. Depoux A., Philibert A., Rabier S., Philippe H.J., Fontanet A., Flahault A. A multi-faceted pandemic: a review of the state of knowledge on the Zika virus. Public Health Rev. 2018;39:doi:10.1186/s40985-018-0087-6. 

  3. Earle J.A., McFerran N.V., Wisdom G.B. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) of antibodies to eight common neurotropic viruses. Talanta. 1984;31:889-893. 

  4. Knap N., Durmisi E., Saksida A., Korva M., Petrovec M., Avsič-Županc T. Influence of climatic factors on dynamics of questing Ixodes ricinus ticks in Slovenia. Vet Parasitol. 2009;164:275-281. 

  5. Weatherhead J.E., Miller V.E., Garcia M.N., Hasbun R., Salazar L., Dimachkie M.M., Murray K.O. Long-term neurological outcomes in West Nile virus-infected patients: an observational study. Am J Trop Med Hyg. 2015;92:1006-1012. 

  6. Garmendia A.E., Van Kruiningen H.J., French R.A. The West Nile virus: its recent emergence in North America. Microbes Infect. 2001;3:223-229. 

  7. Cao-Lormeau V.M., Roche C., Teissier A., Robin E., Berry A.L., Mallet H.P., Sall A.A., Musso D. Zika virus, French polynesia, South pacific, 2013. Emerg Infect Dis. 2014;20:1085-1086. 

  8. Mlakar J., Korva M., Tul N., Popović M., Poljšak-Prijatelj M., Mraz J., Kolenc M., Resman Rus K., Vesnaver Vipotnik T., Fabjan Vodušek V., et al. Zika Virus Associated with Microcephaly. N Engl J Med. 2016;374:951-958. 

  9. Ludlow M., Kortekaas J., Herden C., Hoffmann B., Tappe D., Trebst C., Griffin D.E., Brindle H.E., Solomon T., Brown A.S, et al. Neurotropic virus infections as the cause of immediate and delayed neuropathology. Acta Neuropathol. 2016;131:159-184. 

  10. Potokar M., Vardjan N., Stenovec M., Gabrijel M., Trkov S., Jorgačevski J., Kreft M., Zorec R. Astrocytic vesicle mobility in health and disease. Int J Mol Sci. 2013;14:11238-11258. 

  11. Nagelhus E.A., Ottersen O.P. Physiological roles of aquaporin-4 in brain. Physiol Rev. 2013;93:1543-1562. 

  12. Knap N., Korva M., Dolinšek V., Sekirnik M., Trilar T., Avšič-Županc T. Patterns of tick-borne encephalitis virus infection in rodents in Slovenia. Vector Borne Zoonotic Dis. 2012;12:236-242. 

  13. Potokar M., Korva M., Jorgačevski J., Avšič-Županc T., Zorec R. Tick-borne encephalitis virus infects rat astrocytes but does not affect their viability PLoS One. 2014; 9: e86219, doi:10.1371/journal.pone.0086219. 

  14. Palus M., Bílý T., Elsterová J., Langhansová H., Salát J., Vancová M., Růžek D. Infection and injury of human astrocytes by tick-borne encephalitis virus. J Gen Virol. 2014;95:2411-2426. 

  15. Hamel R., Ferraris P., Wichit S., Diop F., Talignani L., Pompon J., Garcia D., Liégeois F., Sall A.A., Yssel H., et al. African and Asian Zika virus strains differentially induce early antiviral responses in primary human astrocytes. Infect Genet Evol. 2017;49:134-137. 

  16. Hussmann K.L., Samuel M.A., Kim K.S., Diamond M.S., Fredericksen B.L. Differential replication of pathogenic and nonpathogenic strains of West Nile virus within astrocytes. J Virol. 2013;87:2814-2822. 

znan. sod. dr. Maja Potokar, univ. dipl. biol.
Inštitut za patološko fiziologijo
Medicinska fakulteta
Univerza v Ljubljani

in

Celica BIOMEDICAL
Tehnološki park 24,
1000 Ljubljana

Objavljeno: 12.1.2019