SiNAPSA, četrtek, 28. oktober 2021

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Stimulacija možganov kot način zdravljenja depresije

Saša Kocijančič Azzaoui

Depresija je v večini ponavljajoča se motnja, saj 50–80 % pacientov, ki so sicer prejeli psihiatrično oskrbo, doživi vsaj še eno epizodo. V povprečju imajo osebe z depresijo štiri epizode bolezni v življenju 1. Približno tretjina ljudi z depresivno motnjo lahko razvije kronični potek motnje, kar zmanjša kvaliteto življenja in poveča stroške zdravljenja. Depresija v Evropski uniji predstavlja 7,2 % bremena bolezni 2.

Slika 1
Slika 1: Užaloščeni starec (Pred vrati večnosti), kot ga je naslikal Vincent van Gogh (Vir: Wikipedia).

Zdravljenje depresije sprva navadno poteka z antidepresivi. Če odgovor na zdravilo po štirih tednih še ni zadovoljiv, lahko antidepresiv zamenjamo. Za na zdravljenje rezistentno depresijo je značilna neodzivnost na dva različna antidepresiva v primernem odmerku in v predpisanem časovnem obdobju 3. Vendar je odzivnost na antidepresive prvega izbora okoli 40–60% in remisija dosežena pri približno tretjini pacientov 4. Zato obstajajo tudi drugi (nefarmakološki) pristopi k zdravljenju depresije. Med nefarmakološke pristope sodi npr. psihoterapija, poznane pa so tudi različne tehnike stimulacije možganov, ki se jim bomo natančneje posvetili v tem članku. Med te tehnike spadajo elektrokonvulzivna terapija (ECT), ponavljajoča transkranialna magnetna stimulacija (rTMS), stimulacija vagusnega živca (VNS), globoka možganska stimulacija (DBS) in transkranialna stimulacija z enosmernim električnim tokom (tDCS) 5. TMS in tDCS sta za v Sloveniji dostopni samo v raziskovalne namene v skladu z evropskimi priporočili, medtem ko terapija z ECT v Sloveniji še ni na voljo 5 6 7.

Elektrokonvulzivna terapija

Elektrokonvulzivno terapijo, ki je znana tudi pod imenom elektrošok terapija, je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila že leta 1976 8. Uporablja se za zdravljenje hude depresivne motnje, bipolarne motnje in katatonije 9. Naprava je sestavljena iz generatorja električnih pulzev ter elektrod, preko katerih steče kratek (100 milisekund), a intenziven električni tok skozi pacientove možgane, kar povzroči terapevtski epileptični napad. ECT terapija se izvaja v splošni anesteziji pod nadzorom anesteziologa. Pred začetkom terapije pacient prejme tudi mišični relaksant, ki zmanjša mišične krče ob napadu in prepreči morebitne poškodbe. Neželeni učinki so lahko podobni stranskim učinkom kratke splošne anestezije. Drugi neželeni učinki so tudi zmedenost in prehodna izguba spomina. ECT je danes veliko varnejša metoda kot v preteklosti, vendar jo kljub temu še vedno spremlja močna stigma 10. Natančen mehanizem preko katerega ECT izboljša simptome depresije je slabo poznan. Teorije o mehanizmu delovanja ECT zajemajo t. i. antikonvulzivno hipotezo in hipotezo nevrotrofičnega učinka. Antikonvulzivna hipoteza temelji na tem, da se pojava povečanja praga za pojav napada in skrajšanje trajanja napada, ki se pojavita tekom apliciranja serije ECT terapij, povezujeta z terapevtskimi učinki ECT. Ob tem pride do zmanjšane perfuzije in metabolizma ter povečane koncentracije inhibitornih metabolitov predvsem v frontalnem predelu. Antikonvulzivno teorijo dopolnjuje hipoteza nevrotrofičnega učinka, ki temelji na raziskavah, ki kažejo na kratko- in dolgoročne nevrotrofične učinke, primarno v medialnih temporalnih režnjih. Analiza raziskav, ki je zajela 26 študij od leta 2002 do 2013, je podprla obe hipotezi. Pokazala je tudi, da je pri posameznikih, pri katerih je prišlo do sprememb v perfuziji, ne pa tudi do nevrotrofičnih sprememb, obstajala večja možnost ponovitve bolezni kot pri tistih, pri katerih je prišlo tudi do slednjih 11. V meta-analizi leta 2012 so ugotavljali, da je bila remisija po uporabi ECT okoli 50 % za unipolarno depresijo in 53 % za paciente z bipolarno motnjo 12. Med načini zdravljenja hude depresije pri nosečnicah je ECT eden od manj nevarnih ukrepov za plod 13.

Transkranialna magnetna stimulacija

Transkranialna magnetna stimulacija je novejša ne-invazivna metoda, ki jo je leta 2008 FDA odobrila za zdravljenje depresije 14. Naprava je sestavljena iz pulznega generatorja in je povezana z magnetno tuljavo, ki jo položimo na specifično mesto na glavi. Generator ustvarja električni tok v tuljavi, ki povzroči nastanek magnetnega polja v njej. Magnetno polje nato ustvari električni naboj, potreben za stimulacijo možganov, vendar impulz lahko doseže samo površinski del možganov (okoli 2-3 cm oddaljenosti od naprave). TMS ima znanih veliko podobnih učinkov, kot jih vidimo ob uporabi ECT. To so recimo povišan monoaminski obrat, povišane vrednosti možganskega nevrotrofičnega faktorja in normalizacija hipotalamo-hipofizno-adrenalne osi 15. Metoda je dokaj varna, brez dolgotrajnih stranskih učinkov. Raziskave niso poročale o trajnih nevroloških, kognitivnih ali srčno-žilnih posledicah. V klinični študiji so potrdili 58 % odziv na TMS terapijo in remisijo v 37 %. Subjektivne ocene pacientov so se skladale s tem odzivom, medtem ko so remisijo ocenjevali v 28 % 16. Neželeni učinek je lahko epileptični napad, vendar naj bi bilo tveganje zanj manjše od 0,5 % 14. Drugi neželeni učinki so omedlevica, bolečina, glavobol, začasna izguba sluha, hipomanija, kognitivna sprememba in indukcija električnega toka v napravah, kot je recimo srčni spodbujevalnik 15.

Stimulacija vagusnega živca

Stimulacija vagusnega živca je invazivna metoda, ki jo je FDA odobrila leta 2005 za zdravljenje hude in ponavljajoče se unipolarne depresije in bipolarne motnje. Sestavni deli naprave so pulzni generator in elektrode. Elektrode je potrebno vsaditi pod kožo, tako da so v kontaktu z vagusnim živcem in lahko ostanejo pod kožo do 8 let. Podobno kot pri bolj znani metodi lajšanja bolečine s transkutano električno stimulacijo živcev (TENS), tudi tukaj poskušamo vplivati na nevronske povezave po načelu “od spodaj navzgor”. S tem, ko se z elektrodami stimulira vagusni živec v vratu, ta prenese impulze do možganskega debla v dve področji: locus coeruleus, ki je odgovoren za izločanje noradrenalina, in dorzalni raphe nucleus, ki je odgovoren za izločanje serotonina 17. V multicentrični študiji so primerjali antidepresivno terapijo z antidepresivno terapijo, ki ji je bil pridružen VNS. Pacienti, ki so se bolje odzvali na kombinirano terapijo po 24 tednih, so imeli večjo možnost boljšega odziva tudi po 48 in 96 tednih. Pri kombinirani terapiji antidepresiva z VNS so ugotavljali boljši odziv in dlje trajajočo remisijo 18. Neželeni učinki so lahko kašelj in dispneja, ki so kratkotrajni, le hripavost lahko vztraja dlje časa. Med druge neželene učinke sodita hipomanija in manija (ki sta tudi pojenjali ob znižanju intenzitete stimulacije ali pa samodejno). Glede na dosedanje študije VNS nima učinkov na kognicijo, kot tudi ne na psihomotorične sposobnosti, jezik in druge funkcije 17. Pojavljajo pa se stranski učinki, ki so vezani na sam kirurški poseg in tehniko (prehodna pareza leve glasilke). Asistolija je redka (0,1 %), vendar je ena izmed resnejših možnih zapletov. Zaradi stranskih učinkov so razvili tudi neinvazivni VNS oziroma transkutani VNS (tVNS). Elektrode so v tem primeru postavljene na uho, saj se glede na anatomske študije na ušesu nahaja edini prostor, kjer je aferentni del vagusnega živca 19.

Globoka možganska stimulacija

Globoka možganska stimulacija je nevrokirurški poseg, kjer se stereotaktično vsadi elektrode v specifične predele možganov. Položaj elektrod določimo na podlagi simptomov, ki jih poskušamo zdraviti. FDA je odobrila DBS za zdravljenje motenj gibanja, Parkinsonove bolezni, esencialnega tremorja in distonije. Uporablja se tudi v raziskovalne namene zdravljenja nevropsihiatričnih bolezni. Te elektrode so povezane s podkožnim pulznim generatorjem, ki nadzoruje stimulacijo, in je v bistvu vir energije za celoten DBS sistem 20. V raziskavah so ugotavljali, da DBS pomembno olajša simptome depresije, tudi po enem letu. Vendar se pri stimulaciji pojavlja veliko neželenih učinkov, ki pa niso nujno v povezavi s stimulacijo samo po sebi 21. Možni stranski učinki so okužbe, krvavitev, perioperativni glavobol in epileptični napad ter težave vezane na akutno ali kronično stimulacijo. Lahko pride tudi do poškodbe žice med elektrodo in napravo 20.

Stimulacija s transkranialnim enosmernim tokom

Stimulacija s transkranialnim enosmernim električnim tokom je nekonvulzivna možganska stimulacija, ki ni invazivna in uporablja enosmerni električni tok, ki teče med anodo in katodo oziroma dvema površinskima elektrodama. Električni tok spremeni membranski potencial živčnih celic v možganih in s tem spremeni področno hitrost depolarizacije nevronov. S tem se spremeni kortikalna aktivnost za naslednjih nekaj ur po stimulaciji 22. Predvideva se, da deluje na plastičnost možganov in preko tega mehanizma popravlja spremembe v možganih, ki so nastale pri depresiji. Ugotavljali so pozitivne učinke tDCS pri zdravljenju depresije in shizofrenije, kot tudi pri rehabilitaciji po kapi 23. V sistematičnih pregledih, kjer so primerjali efektivnost tDCS glede na kontrolne skupine, so pri zdravljenju bipolarne depresije ugotovili veliko večjo učinkovitost zdravljenja kot pri depresiji 24 25. Ima blage do zmerne stranske učinke, vključno s srbečico pod elektrodo, blagi glavobol, mravljinčenje, pekoč občutek, neugodje na mestu stimulacije in občasno nihanje razpoloženja 23. V primerjalni študiji so dokazali, da ima metoda enak, vendar hitrejši učinek kot antidepresiv fluoksetin in da ima z antidepresivi sinergistični učinek 22.

Pogled v prihodnost

Raziskovanje na področju nefarmakološkega zdravljenja pri nevropsihiatričnih boleznih je nenehno v pogonu, kjer se poskuša odkriti nove in inovativne načine zdravljenja. V maju 2020 je bila objavljena raziskava, kjer so raziskovalci z namenom zdravljena depresije in obsesivno-kompulzivne motnje uspešno opravili nevrokirurško ablativno operacijo, brez da bi uporabili skalpel. Namesto tega so s posebnim ultrazvokom pod vodstvom magnetne resonance opravili bilateralno anteriorno kapsulotomijo. Sicer je šlo za majhno študija z vzorcem 12 pacientov, vendar jih je polovica poročala o izboljšanju kvalitete življenja 26. Ob tako hitrem tehnološkem napredku je težko napovedati na kakšen način bomo zdravili depresijo v prihodnosti.

    ___
  1. Gilmer WS, Trivedi MH, Rush AJ, et al. Factors associated with chronic depressive episodes: a preliminary report from the STAR-D project. Acta Psychiatr Scand. 2005;112(6):425-433. doi:10.1111/j.1600-0447.2005.00633.x 

  2. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [published correction appears in Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):628. AlMazroa, Mohammad A [added]; Memish, Ziad A [added]]. Lancet. 2012;380(9859):2197-2223. doi:10.1016/S0140-6736(12)61689-4 

  3. Bennabi D, Charpeaud T, Yrondi A, et al. Clinical guidelines for the management of treatment-resistant depression: French recommendations from experts, the French Association for Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology and the fondation FondaMental. BMC Psychiatry. 2019;19(1):262. Published 2019 Aug 28. doi:10.1186/s12888-019-2237-x 

  4. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry. 2006;163(1):28-40. doi:10.1176/appi.ajp.163.1.28 

  5. Novak Šarotar B, Bon J, Pregelj P et al. Elektrokonvulzivna terapija v Sloveniji – kje smo?. VICEVERSA. 2017;(63):20-23. http://www.zpsih.si/media/documents/VV63.pdf. Accessed August 26, 2020. 

  6. Bizovičar N. Uporaba transkranialne stimulacije z direktnim električnim tokom pri otrocih in mladostnikih. Rehabilitacija (Ljubljana). 2017;16(1):30-37. https://www.dlib.si/details/URN:NBN:SI:DOC-EUFAZEKF. Accessed August 26, 2020 

  7. Lefaucheur JP, Aleman A, Baeken C, et al. Corrigendum to “Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014-2018)” [Clin. Neurophysiol. 131 (2020) 474-528]. Clin Neurophysiol. 2020;131(5):1168-1169. doi:10.1016/j.clinph.2020.02.003 

  8. McDonald WM, Weiner RD, Fochtmann LJ, McCall WV. The FDA and ECT. J ECT. 2016;32(2):75-77. doi:10.1097/YCT.0000000000000326 

  9. TITLE 21—FOOD AND DRUGS 21CFR882.5940. Vol 882.5940 Electroconvulsive therapy device. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=882.5940: Food and Drug Administration (FDA); 2018. 

  10. Kerner N, Prudic J. Current electroconvulsive therapy practice and research in the geriatric population. Neuropsychiatry (London). 2014;4(1):33-54. doi:10.2217/npy.14.3 

  11. Abbott CC, Gallegos P, Rediske N, Lemke NT, Quinn DK. A review of longitudinal electroconvulsive therapy: neuroimaging investigations. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2014;27(1):33-46. doi:10.1177/0891988713516542 

  12. Dierckx B, Heijnen WT, van den Broek WW, Birkenhäger TK. Efficacy of electroconvulsive therapy in bipolar versus unipolar major depression: a meta-analysis. Bipolar Disord. 2012;14(2):146-150. doi:10.1111/j.1399-5618.2012.00997.x 

  13. Pompili M, Dominici G, Giordano G, et al. Electroconvulsive treatment during pregnancy: a systematic review. Expert Rev Neurother. 2014;14(12):1377-1390. doi:10.1586/14737175.2014.972373 

  14. George MS, Post RM. Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for acute treatment of medication-resistant depression. Am J Psychiatry. 2011;168(4):356-364. doi:10.1176/appi.ajp.2010.10060864 

  15. Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A; Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol. 2009;120(12):2008-2039. doi:10.1016/j.clinph.2009.08.016 

  16. Carpenter LL, Janicak PG, Aaronson ST, et al. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for major depression: a multisite, naturalistic, observational study of acute treatment outcomes in clinical practice. Depress Anxiety. 2012;29(7):587-596. doi:10.1002/da.21969 

  17. O’Reardon JP, Cristancho P, Peshek AD. Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Treatment of Depression: To the Brainstem and Beyond. Psychiatry (Edgmont). 2006;3(5):54-63. 

  18. Berry SM, Broglio K, Bunker M, Jayewardene A, Olin B, Rush AJ. A patient-level meta-analysis of studies evaluating vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant depression. Med Devices (Auckl). 2013;6:17-35. doi:10.2147/MDER.S41017 

  19. Fang J, Rong P, Hong Y, et al. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation Modulates Default Mode Network in Major Depressive Disorder. Biol Psychiatry. 2016;79(4):266-273. doi:10.1016/j.biopsych.2015.03.02 

  20. Delaloye S, Holtzheimer PE. Deep brain stimulation in the treatment of depression. Dialogues Clin Neurosci. 2014;16(1):83-91. 

  21. Zhou C, Zhang H, Qin Y, et al. A systematic review and meta-analysis of deep brain stimulation in treatment-resistant depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;82:224-232. doi:10.1016/j.pnpbp.2017.11.012 

  22. Li MS, Du XD, Chu HC, et al. Delayed effect of bifrontal transcranial direct current stimulation in patients with treatment-resistant depression: a pilot study. BMC Psychiatry. 2019;19(1):180. Published 2019 Jun 11. doi:10.1186/s12888-019-2119-2 

  23. Bennabi D, Haffen E. Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS): A Promising Treatment for Major Depressive Disorder?. Brain Sci. 2018;8(5):81. Published 2018 May 6. doi:10.3390/brainsci8050081 

  24. Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Clinical utility of transcranial direct current stimulation (tDCS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. J Psychiatr Res. 2013;47(1):1-7. 

  25. Dondé C, Amad A, Nieto I, et al. Transcranial direct-current stimulation (tDCS) for bipolar depression: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017;78:123-131. doi:10.1016/j.pnpbp.2017.05.021 

  26. Davidson B, Hamani C, Rabin JS, et al. Magnetic resonance-guided focused ultrasound capsulotomy for refractory obsessive compulsive disorder and major depressive disorder: clinical and imaging results from two phase I trials [published online ahead of print, 2020 May 14]. Mol Psychiatry. 2020;10.1038/s41380-020-0737-1. doi:10.1038/s41380-020-0737-1 

Saša Kocijančič Azzaoui
doktorska študentka Biomedicine
dr.med., specializantka psihiatrije Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani