Alzheimerjeva bolezen (AB) je verjetno najbolj raziskovana in v znanstveni literaturi opisana nevrodegenerativna bolezen, tako z molekularno-fiziološkega kot s klinično-diagnostičnega vidika. A navkljub dobro pojasnjenim vzrokom pojava AB in njenim precej predvidljivim nadaljnjim razvojem celovito zdravljenje še vedno predstavlja velik izziv. Klasična (nebiološka) zdravila (npr. galantamin, rivastigmin, memantin, natrijev oligomanat) so sicer pokazala obetajoče rezultate ¹, vendar ne v zadostni meri, da bi se bolniki približali prvotni kakovosti življenja. Skladno s tem in na osnovi zaskrbljujočih projekcij dvajsetletne incidence v zadnjem času akademski raziskovalci in farmacevtska podjetja veliko vlagajo v razvoj bioloških zdravil. Začetna pričakovanja in kasnejši obeti so bili veliki, nekaj bioloških zdravil je že odobrenih za redno klinično uporabo. Kakšno je stanje?

Molekularni temelji bioloških zdravil

Izmed vseh dejavnikov tveganja za pojav AB je normalno fiziološko staranje organizma najpomembnejše ². Poleg množice drugih sprememb je za pojav AB najbolj kritična od staranja odvisna ireverzibilna agregacija proteinov v možganih ³, domnevno zaradi strukturnih sprememb proteinske verige ⁴ kot posledica spontane izomerizacije, deaminacije in/ali epimerizacije aminokislinskih ostankov (npr. iz enantiomerne oblike L v D) ⁵. Tako spremenjeni proteini postanejo odpornejši proti proteazni razgradnji in so tudi manj topni ⁶. To izrazito velja za ključni vzročni protein AB, β-Amyloid (Aβ), za katerega sta značilni od koncentracije odvisna homologna oligomerizacija in agregacija v možganih zaradi prisotnosti D-Ala, D-Phe, D-Glu, D-Asp in/ali DL-SeMet ⁷.

Monomerni Aβ je sicer pomemben signalni nevropeptid in v monomerni obliki deluje nevrozaščitno ⁸. Njegove običajne fiziološke funkcije vključujejo uravnavanje sinaptičnih aktivnosti, nevrogenezo in nevronalno povezljivost, transport organelov in veziklov, uravnavanje vnetja, antimikrobno delovanje, tesnjenje krvno-možganske pregrade, angiogenezo in vaskularizacijo ter protitumorsko delovanje ⁹. Vendar omenjeni fiziološki učinki potekajo v pikomolarnih koncentracijah monomernega Aβ, ko pa te narastejo nad določeno kritično vrednost, zaradi vpliva lipidnih (gangliozidi, holesterol) in kationskih (Zn²⁺, Fe²⁺, Cu²⁺) nukleatorjev spontano tvorijo večmolekularne strukture ¹⁰. Večmolekularne oblike Aβ imajo različne toksične učinke na možgane (inhibicija aksonalnega transporta, poškodbe sinaps, zmanjšana nevronalna plastičnost, Ca²⁺ dishomeostaza, oksidativni stres, neravnovesje avtofagije, selektivno odmiranje nevronov idr.) ¹¹, za razvoj AB pa je usoden vpliv na hiperfosforilacijo proteina tau v pTau ¹².

Monomerni tau je izjemno pomemben fiziološki nevroregulator, njegove raznolike vloge so dobro poznane ¹³. Uravnava integriteto DNK kot tudi same celice (interakcije z mikrotubuli, aktinom, spektrinom in aksonalnim transportom), vpliva na mielinizacijo in jedrno gensko ekspresijo. Kot sinaptični protein pospešuje podaljševanje dendritov, tvorbo dendritskih trnov in sinaptično plastičnost ter uravnava receptorsko signaliziranje NMDA ¹⁴. Nativni tau je izredno dobro topen in ni podvržen oligomerizaciji, kar pa ne velja več za njegovo fosforilirano obliko na mestih Thr231, Ser235, Ser262, Ser293, Ser324, Ser356 ¹⁴. Na celičnih modelih je bilo pokazano, da je ta hiperfosforilacija z Aβ katalizirana preko aktivacije dveh protein kinaz, DYRK1 in Fyn ¹⁴.

AB je brez dvoma kompleksna in večfaktorska bolezen, zaradi česar se je v preteklih desetletjih intenzivnega raziskovanja pojavilo več hipotez ¹⁵, ki vsaka na svoj način utemeljuje potek molekularne, fiziološke, celične in klinične patologije, dejansko pa gre najverjetneje za sočasen preplet več dejavnikov. Mehanizem »z Aβ sprožene tavtopatije« velja za osrednji vzrok razvoja AB, Aβ in pTau delujeta sinergistično, oba sta nujna in tudi zadostna za AB v smislu kognitivnega upada in izgube spomina ¹⁶. Oba sta ključna kvantitativna biomarkerja poteka AB in hkrati njena dobra napovedovalca že več let pred klinično zaznavnimi simptomi ¹⁷. Če se izrazimo metaforično: »Aβ je sprožilec, pTau je izstrelek« ¹⁸. Ravno zaradi vsesplošno sprejete hipoteze o sinergiji patologij Aβ in pTau kot ključnem vzroku za AB se je kot najobetavnejši terapevtski pristop že zelo zgodaj izoblikovala ideja o inhibiciji tvorbe oziroma odstranjevanju njunih toksičnih skupkov.

Odobrena zdravila v klinični praksi

Vsa do sedaj odobrena biološka zdravila za AB neposredno učinkujejo na trenutno veljaven vzročni molekularno-biološki mehanizem (z Aβ povzročena patološka nevrodegeneracija). Vendar same bolezni dolgoročno ne ozdravijo, kot tudi ne odpravijo kliničnih simptomov, dokazano pa upočasnijo napredovanje AB v smislu kognitivnega upada, pri čemer zgodnejši začetek zdravljenja prinaša večji učinek ¹⁹. Zdravljenje ni brez stranskih učinkov. Alergijske reakcije, glavoboli, omedlevica in razni z intravensko infuzijo povezani zapleti običajno niso usodni. Bolj kritičen je pojav začasnega otekanja možganov z verjetnimi krvavitvami, imenovanega ARIA (angl. Amyloid-Related Imaging Abnormality). ARIA kot stranski učinek je sicer pogost in večinoma postopno izzveni, v intenzivni obliki pa je lahko usoden. Izredno pomembna je bila identifikacija genetskega rizičnega faktorja, in sicer imajo nosilci dveh kopij gena ApoEε4 signifikantno večje tveganje za pojav hujših oblik ARIA ¹⁹.

Aducanumab (Aduhelm^®, Biogen, 2021) je prvo biološko zdravilo, ki je neposredno naslovilo molekularno Aβ-patologijo in pokazalo upočasnitev kognitivnega upada. Kot anti-Aβ protitelo je specifično za agregacijo fibril v plake, terapija poteka z intravensko infuzijo vsake štiri tedne. Aduhelm^® je dobil pospešeno odobritev FDA (angl. Food and Drug Administration) 7. junija 2021 ²⁰, ne pa tudi odobritve EMA (angl. European Medicines Agency). Podjetje Biogen je januarja 2024 objavilo, da bo prenehalo s proizvodnjo in trženjem zdravila, domnevno sicer ne zaradi dvomov o njegovi varnosti in učinkovitosti, ampak zaradi sprememb v usmeritvah prioritet raziskovanja terapevtikov za AB. Aduhelm^® je bil do 1. maja 2024 na voljo vsem udeležencem kliničnih študij, do 1. novembra 2024 pa vsem, ki so zdravilo prejemali kot redno terapijo ¹⁹.

Lecanemab (Eisai & Biogen, Leqembi^®, 2023) je anti-Aβ protitelo, specifično za protofibrile, terapija poteka z intravensko infuzijo vsaka dva tedna. Leqembi^® je dobil tradicionalno odobritev FDA 6. julija 2023 ²¹. EMA je na vlogo za odobritev sprva podala negativno mnenje, a je kasneje svojo odločitev spremenila, vendar pogojno: zdravilo se lahko predpiše tistim bolnikom z AB z zmernimi kognitivnimi in dementnimi simptomi, ki imajo eno ali nimajo nobene različice gena ApoEε4. Poleg tega morajo bolniki, ki se jim predpiše terapija, opraviti slikanje z magnetno resonanco pred začetkom zdravljenja in po 5., 7. in 14. dozi, kot tudi ob vsakršnem pojavu glavobolov, zmedenosti ter motnjah vida in koordinacije ²².

Donanemab (Eli Lilly and Company, Kisunla^™, 2024) je anti-Aβ protitelo, specifično za Aβ-plake, zadnjo fazo molekularne kaskade Aβ-patologije, terapija poteka z intravensko infuzijo vsake štiri tedne, tradicionalno odobritev FDA pa je Kisunla^™, dobil 2. julija 2024 ²³. EMA zdravila še ni odobrila (odločitev je pričakovana v prvem kvartalu 2025), je pa bilo odobreno na Japonskem 24. septembra in v Veliki Britaniji 23. oktobra 2024. Pogoji za klinično predpisovanje so podobni kot pri lecanemabu – odsotnost homozigotnosti za ApoEε4 in redna slikanja možganov z magnetno resonanco.

Zdravila v postopku kliničnega testiranja

Pregled trenutnega kliničnega testiranja terapevtikov za AB je spodbuden. Iskanje in razvoj novih zdravil sta prioriteta mnogih akademskih raziskovalcev, vladnih institucij in farmacevtskih podjetij ²⁴. V začetku leta 2024 je bilo v podatkovni bazi ClinicalTrials.gov registriranih 164 kliničnih študij, ki so preučevale 127 različnih učinkovin. Izmed vseh testiranih učinkovin je samo 24 odstotkov tistih, ki so namenjene simptomatskemu zdravljenju, prevladujejo pa tiste, ki ciljajo vzročne dejavnike AB (N = 124). Izmed teh jih je 55 odstotkov iz skupine malih molekul, preostale sodijo v skupino bioloških zdravil. Testirana zdravila funkcionalno karakteriziramo glede na patološki proces AB, na katerega delujejo, in sicer se praviloma uporablja delitev na področja, skladna s Common Alzheimer’s Disease Research Ontology (CADRO) (Slika 1).

Slika 1: Število učinkovin glede na klasifikacijo patoloških procesov CADRO, ki so v začetku leta 2024 v različnih fazah kliničnih testiranj (povzeto po ²⁴).

Skladno s strogimi protokoli kliničnega testiranja imajo največji potencial za skorajšnjo odobritev v praksi zdravila v 3. fazi kliničnega testiranja. V skupno 48 študijah z 32 učinkovinami je devet bioloških učinkovin, ki ciljajo vzročne dejavnike (Tabela 1).

Tabela 1: V vzročne dejavnike AB usmerjene biološke učinkovine, ki so bile v začetku leta 2024 v 3. fazi kliničnega testiranja (povzeto po ²⁴).

Dosedanje terapije, usmerjene proti Aβ-patologiji, morda res niso pokazale zadovoljivih rezultatov, so pa bile dovolj spodbudne, da se njihove raziskave in razvoj nadaljujejo. Gre namreč za večstopenjski proces, biološka zdravila lahko usmerimo v katerokoli izmed njih (Slika 2). Patološka kaskada se začne:

1. s proteolitskim cepljenjem prekurzorskega proteina Aβ na celični površini nevronov;
2. s tem se pričnejo tvoriti Aβ-proteini, dovzetni za agregacijo;
3. monomerni Aβ-proteini se združujejo v oligomere;
4. slednji tvorijo protofibrile;
5. te se postopno preoblikujejo v visoko organizirane fibrile;
6. te pa v visokomolekularne netopne plake ²⁰.

Slika 2: Shematski prikaz anti-Aβ terapije z različnimi biološkimi zdravili, ki ciljajo posamezne faze Aβ-kaskade (povzeto po ²⁰).

Bo Alzheimerjeva bolezen kdaj popolnoma ozdravljiva?

Udeleženost plakov Aβ in pTau v patologiji AB je splošno sprejeta, a ti proteinski skupki, čeprav so najpomembnejši patološki dejavnik, niso edini vzrok bolezni. Skladno s tem klinične študije zdravil, ki ciljajo in tudi uspešno odstranijo večmolekularne Aβ-skupke, niso pokazale kliničnega izboljšanja v takšni meri, kot bi bilo pričakovano, če bi bili primarni vzrok AB ²⁵. Upanje dajejo še anti-pTau zdravila, na zanesljive rezultate kliničnih raziskav nestrpno čakamo. Ne smemo pa pozabiti, da je podobno kot druge s starostjo povezane bolezni tudi AB večfaktorska bolezen, kombinacija genetskih, metabolnih, vaskularnih in nevrodegenerativnih patologij kot tudi okolijskih vplivov ²⁶.

Pri že odobrenih zdravilih je razmerje med želenim učinkom in tveganjem na meji sprejemljivega. Poleg že omenjene ARIA je nedavna metaanaliza 31 kliničnih študij pokazala, da anti-Aβ zdravila pospešijo ventrikularno povečanje in atrofijo možganov ²⁷. Konkretno, v času 18-mesečnega zdravljenja z lecanemabom so imeli bolniki v povprečju za 28 odstotkov večje zmanjšanje prostornine možganov v primerjavi z bolniki, ki so jemali placebo, poleg tega pa sta bila tako lecanemab kot aducanumab povezana z možganskimi edemi in krvavitvami, tudi usodnimi ²⁷. O učinkovitosti in varnosti donanemaba v klinični praksi je še prezgodaj soditi.

Prihodnost zdravljenja AB z biološkimi zdravili je težko napovedati. Začetni rezultati uporabe anti-Aβ bioloških zdravil sicer niso dali zadovoljivih kliničnih izboljšanj, vendar kažejo, da je usmeritev prava. Prihodnji razvoj izboljšanih terapevtskih pristopov bo vključeval anti-Aβ biološka zdravila, ki ciljajo različne faze Aβ-kaskade (Slika 2), anti-pTau biološka zdravila in biološka zdravila, ki ciljajo druge CADRO tarče. Ko bodo posamezna biološka zdravila dovolj dobro poznana, pa bomo lahko začeli načrtovati različne kombinatorne terapije z biološkimi zdravili, tako sočasne kot zaporedne, morda celo v kombinaciji s klasičnimi nizkomolekularnimi zdravili.