Auguste D. in Alzheimerjeva bolezen

1. novembra 1906 je imel Alois Alzheimer pomembno predavanje (1), v katerem je prvič opisal obliko demence, ki so jo kasneje po predlogu Emila Kraepelina (2) poimenovali Alzheimerjeva bolezen. V svojem predavanju na 37. konferenci psihiatrov jugozahodne Nemčije v Tübingenu je Alzheimer opisal bolnico Auguste D., 51-letno žensko iz Frankfurta, pri kateri je šlo za napredujočo kognitivno motnjo z žariščnimi simptomi, halucinacijami, blodnjami in socialno neustreznim vedênjem. Pri obdukciji so odkrili plake, nevrofibrilarne pentlje in aterosklerozne spremembe. Eponim Alzheimer, s katerim so v začetku označevali presenilno demenco, so kasneje začeli uporabljati za najpogostejši vzrok primarne demence – senilno demenco Alzheimerjevega tipa. V prispevku sta opisana odkritje in vsebina kartoteke Auguste D. Kartoteka je po letu 1909.

Alzheimer in Auguste D.

Alzheimer se je rodil 14. junija 1864 v nemški vasici Marktbreit blizu Würzburga. Medicino je študiral na univerzah v Berlinu, Tübingenu in Würzbergu, kjer je leta 1887 napisal svojo doktorsko disertacijo »Über die Ohrenschmalzdrüsen« (O ušesnih cerumenskih žlezah) in ustvaril svoje prve histološke slike. Decembra 1888 je pričel s poklicno potjo zdravnika kot specializant v Bolnišnici za duševno bolne in epileptike v Frankfurtu na Maini. Postopno je napredoval v seniornega zdravnika.

Alzheimerjevi raziskovalni interesi so bili široki. Poleg demence degenerativnih in žilnih (arterioskleroznih) vzrokov so ga zanimali še psihoze, forenzična psihiatrija, epilepsija in nadzor rojstev. Zanimanje za nevropatologijo demenc je delil s svojim kolegom Franzom Nisslom, ki je prišel v Frankfurt marca 1889. Nissl je Alzheimerju omogočil uporabo novih histopatoloških tehnik za preučevanje bolezni živčevja.

1. novembra 1901 je bila Auguste D. sprejeta v frankfurtsko bolnišnico, kjer jo je pregledal Alzheimer. Imela je zanimiv skupek simptomov, med drugim slabo razumevanje in spomin, pa tudi motnje govora, neorientiranost, nepredvidljivo vedênje, paranojo, slušne halucinacije in močno izraženo psihosocialno motnjo.

Leta 1903 je Alzheimer zapustil Frankfurt in se, po krajšem bivanju v Heidelbergu, preselil na Kraljevsko psihiatrično kliniko v Münchnu, katere direktor je bil Kraepelin. Tam je Alzheimer nadaljeval s sledenjem primera Auguste D. do njene smrti v Frankfurtu 8. aprila 1906, ko se je lotil še proučevanja nevropatoloških značilnosti njene bolezni.

Auguste D. in njena kartoteka

1. decembra 1995, so v rojstnem kraju Marktbreit počastili 80. obletnico Alzheimerjeve smrti. Ob tej priložnosti so otvorili njegovo hišo kot muzej in konferenčni center. Hišo je kupila tvrdka Ely Lilly, obnovili so jo pod nadzorom Ulrike Maurer. Pred tem so opravili obsežno iskanje kartoteke Auguste D, ki se je od Perusinijevega opisa (3) leta 1909 izgubila. Iskali so jo več let; le dva dneva po 80. obletnici so jo našli v arhivih Oddelka za psihiatrijo in psihoterapijo Univerze Johann Wolfgang Goethe v Frankfurtu (4).

Slika 1: Naslovnica kartoteke Auguste D. (36 x 23,5 cm). Bolnica je bila sprejeta novembra 1901, umrla je 8. aprila 1906.

Modro obarvana kartonska kartoteka je bila po 90 letih še vedno v dobrem stanju (slika 1); vsebovala je 32 listov z bolničinim sprejemnim poročilom, potrdilom in tremi različicami opisa primera – eno v latinici in dvema v stari nemški pisavi Sütterlin. Prva različica v latinici, ki jo je objavil Perusini (3) in so jo kasneje prevedli (5), se prične z vprašanji o bolničinem možu, sledijo klinični opis bolnice, podrobnosti o poteku njene bolezni in poročilo o njeni smrti s histopatološko diagnozo. Delu, napisanem v latinici, sledi skoraj identična kopija v Sütterlinu. Na lističu papirja s pisavo Auguste D. in datumom, ki ga je zapisal Alzheimer, je prikazana »amnestična motnja pisanja«, kakor jo je poimenoval sam Alzheimer (slika 2). Alzheimerjeve z roko zapisane opombe, prav tako v Sütterlinu, podrobno opisujejo bolničine simptome v prvih štirih dneh bivanja v bolnišnici. Med Alzheimerjevimi zapiski so dodatni primeri poskusov Auguste D., da napiše svoje ime. Kartoteka vsebuje tudi štiri njene fotografije (najbolj impresivna je prikazana na sliki 3) in poročilo o poteku bolezni z natančnimi zapiski, ki se začnejo 29. junija 1905 in končajo 8. aprila 1906, na dan njene smrti. Na koncu kartoteke je nekaj pričevanj in obrazec za sprejem na hospitalizacijo za mentalno bolne, skupaj z enostranskim poročilom Kraljevskega psihiatričnega oddelka iz Münchna.

Slika 2: Pisava Auguste D. Datum je označil Alzheimer (26. XI. Frau Auguste D Frankfurt/Main).

Alzheimerjevi zapiski v kartoteki se pričnejo 26. novembra 1901. Bolnico je spraševal enostavna vprašanja in sistematično zapisoval njene odgovore. Nadaljnje izpraševanje 28., 29. in 30. novembra je zapisano na štirih straneh rokopisa.

Slika 3: Auguste D. Fotografija, november 1902.

Kartoteka se začne takole (s poševno pisavo so označeni odgovori Auguste D., ob vsakem prevedenem odseku so slike originalnih strani iz kartoteke):

26. november 1901

Bolnica sedi na postelji z nemočnim izrazom. Kako vam je ime? Auguste. Priimek? Auguste. Kako je ime vašemu možu? Mislim, da Auguste. Vaš mož? Ah, moj mož. Gleda kot da ne bi razumela vprašanja. Ali ste poročeni? Z Augusto. Gospa D.? Da, da, Auguste D. Kako dolgo ste tukaj? Izgleda, da se skuša spomniti. Tri tedne. Kaj je to? Pokažem ji svinčnik. Pisalo. Denarnico, ključe, dnevnik in cigaro pravilno prepozna. Za kosilo jé cvetačo in svinjino. Vprašam jo, kaj jé. Odgovori, da špinačo. Ko je žvečila meso in sem jo vprašal, kaj dela, je odgovorila krompir in nato hren. Če je pokažem različne predmete, se po krajšem času več ne spomni, kateri so bili.

Vmes vedno govori o dvojčkih. Ko jo prosim, naj piše, drži knjigo na tak način, da ima človek občutek, da je izgubila desno vidno polje. Ko jo prosim, naj napiše Auguste D., poskuša napisati Gospa in pozabi na ostalo. Vsako besedo ji je potrebno ponoviti. Amnestična motnja pisanja. Zvečer je njen spontani govor poln parafrazij in perserveracij.

Izvlečki z 29. novembra 1901

…Katerega leta smo? Tisoč osemsto. Ali ste bolni? Drugi mesec. Kako je ime bolnikom? Odgovori hitro in pravilno. Kateri mesec je? Enajsti. Kako se imenuje enajsti mesec? Zadnji, če ni zadnji. Kateri? Ne vem. Kakšne barve je sneg? Bele. Saje? Črne. Nebo? Modre. Travniki? Zelene. Koliko prstov imate? Pet. Oči? Dvoje. Nog? Dve.

…Če kupite šest jajc, vsakega po 70 centov, koliko to stane? Različno. Na kateri ulici stanujete? Lahko vam povem, moram malo počakati. Kaj sem vas vprašal? Torej, to je Frankfurt na Maini. Na kateri ulici stanujete? Ulica Waldemar, ne, ne… Kdaj ste se poročili? Trenutno ne vem. Ta ženska živi v istem nadstropju. Katera ženska? Ženska, kjer živimo. Bolnica pokliče Gospa G., gospa G., tukaj stopnišče navzdol, stanuje… Pokažem ji ključ, svinčnik ter knjigo in vse pravilno poimenuje. Kaj sem vam pokazal? Ne vem, ne vem. Težko je, ali ne? Tako sem živčna, tako živčna. Pokažem ji tri prste; koliko prstov? Trije. Ste še vedno živčni? Da. Koliko prstov sem vam pokazal? Torej, to je Frankfurt na Maini.

Bolnico naprosim, da prepozna predmete z dotikom, z zaprtimi očmi. Zobna ščetka, goba, kruh, žemljica, žlica, krtača, steklo, nož, vilice, krožnik, denarnica, nemška marka, cigara, ključ. Prepozna jih hitro in pravilno. Z dotikom poimenuje medeninast vrček vrč za mleko, čajna žlička, ko pa odpre oči, takoj reče vrček.

Pisanje, naredi kot opisano. Ko mora napisati Auguste D, napiše Gospa in nato moramo ponoviti ostale besede, ker jih je pozabila. Bolnica ne more naprej pisati in ponavlja, izgubila sem se.

Branje, preskakuje na naslednjo vrstico in trikrat ponovi isto vrstico. Vendar črke prebere pravilno. Izgleda, da ne razume, kar prebere. Besede poudarja na nenavaden način. Nenadoma reče dvojčka. Poznam gospoda Dvojčka. Med pogovorom ves čas ponavlja besedo dvojček.

Odzivi zenic na svetlobo in akomodacijo so takojšnji. Jezik je normalno gibljiv, suh, rumeno-rdeče-rjav. Ni motenj v artikulaciji govora. Med pogovorom se pogosto se zaustavlja pri artikulaciji besed (kot da ne bi vedela, ali je kaj povedala pravilno ali ne). Ima zobno protezo. Ni razlike obraznih živcev. Mišična moč: na levi strani znatno zmanjšana v primerjavi z desno. Patelarna refleksa normalna. Radialna refleksa blago (a ne pomembno) rigidna. Srčne konice ne tipam. Srčna zamolklina ni povečana. Drugi pljučni in aortni ton nista poudarjena.

Med fizikalnim pregledom sodeluje in ni živčna. Nenadoma reče Ravnokar je poklical otrok, ali je tam? Sliši ga, da kliče…, pozna gospo Dvojček. Ko so jo pripeljali iz sobe za osamitev k postelji, je postala razburjena, kričala je, ni sodelovala; zelo jo je bilo strah in ponavljala je Ne bom porezana. Jaz se ne porežem.

Alzheimerjevo poročilo v Sütterlinu se konča 30. novembra 1901. Dve drugi različici, v Sütterlinu in latinici, dokumentirata nadaljnji potek Augustine bolezni. V latinski različici je vpis s 7. novembra 1905: »Tendenca k nastanku preležanine od začetka 1906. Razjede v predelu križa in levega trohantra velikosti 5 cm. Zelo oslabela, v zadnjih dneh visoka vročina do 40°C. Pljučnica obeh spodnjih režnjev.«

Dneva Augustine smrti, 8. april 1906, ni omenil Alzheimer, temveč njegova (neimenovana) kolega, ki sta napisala sledeče poročilo (v latinici) o smrti in nevropatološke diagnoze:

1. april 1906 Zjutraj exitus letalis; vzrok smrti: septicaemia zaradi preležanin; anatomska diagnoza: zmeren hidrocefalus (zunanji notranji); možganska atrofija; arterioskleroza drobnih možganskih žil; ? ; pljučnica obeh spodnjih režnjev; nefritis.

Eponim Alzheimer

Po smrti Auguste D., je Alzheimer zaprosil, da njene podatke in možgane pošljejo v München, kamor se je preselil leta 1903. V šestih mesecih je predstavil svoja odkritja na srečanju v Tübingenu, istega leta so objavili povzetke srečanja (1). Alzheimerjev prispevek je bil enajsti. Vendar pa je bil objavljen le naslov njegove predstavitve s stavkom v oklepaju, da predavanje »ni bilo primerno za kratek referat«.

11. Herr Alzheimer (München): Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeß der Hirnrinde (zu kurzem Referat nicht geeignet).

Šele naslednje leto, 1907, je Alzheimer objavil svoje predavanje z naslovom »Značilna resna bolezen možganske skorje«. Opisal je »primer bolnice, ki so jo podrobno opazovali med hospitalizacijo v Frankfurtski bolnišnici in katere osrednje živčevje mi je za nadaljnje preiskave izročil direktor Sioli«. Alzheimer je opisal, brez identifikacije bolnice, »51-letno žensko«, ki je kazala »močan občutek ljubosumja do svojega moža kot enega prvih simptomov bolezni. Zelo kmalu je kazala hitro napredujoče motnje spomina; bila je neorientirana, nosila je predmete gor in dol po stanovanju in jih skrivala. Včasih je čutila, kot da bi jo kdo hotel ubiti, in je začela glasno kričati… Po štirih in pol letih bolezni je umrla«.

Alzheimer je tudi opisal histopatološke najdbe te bolezni. Poročal je o nenavadnih spremembah nevrofibril: »V sredini sicer skoraj normalne celice je zaradi značilne zadebelitve in nenavadnega obarvanja izstopala ena ali več fibril«. Nadajeval je z opisom tipičnih plakov, ki so jih kasneje poimenovali po njem: »V zgornjih plasteh je najti številna drobna zrnasta žarišča. Določena so s skladiščenjem nenavadnega materiala v možganski skorji«. Alzheimer nadaljuje: »navsezadnje se moramo soočiti z nenavadnim bolezenskim procesom. Takšen nenavaden bolezenski proces je bil nedavno potrjen pri znatnem številu primerov.«

Več o tej bolnici spoznamo v članku Perusinija, »O histoloških in kliničnih najdbah nekaterih psihiatričnih bolezni starejših ljudi«, objavljenem leta 1909 (3). Na Alzheimerjev predlog je Perusini »preučil štiri primere z značilnimi kliničnimi in še posebno histopatološkimi znaki«. V tem članku so Augusto D. kot primer št. 1 ponovno preučili v luči njenih simptomov in histopatologije. Prvič so omenili začetnico njenega priimka, polno ime in poklic njenega moža (»D. Auguste, žena uradnika, stara 51 let in pol«). Perusini se je zahvalil Sioliju iz Frankfurta na Maini za uporabo opisa primera in za možgane za mikroskopski pregled. Tako je Perusinijev primer št. 1 identičen primeru, ki ga je opisal Alzheimer v svojem članku leta 1907 (6). To dejstvo do sedaj ni bilo popolnoma jasno.

Perusini se je skliceval različico opisa primera Auguste D. v latinici; predstavil je podrobne histopatološke najdbe skupaj s šestimi ilustracijami, ki so prikazovale amiloidne plake in nevrofibrilarne pentlje. Na koncu je povzel (3): »Patološki proces spominja na glavne značilnosti senilne demence; vendar pa so spremembe pri opisanih primerih bolj daljnosežne, kljub temu da pri nekaterih predstavljajo presenilno bolezen.«

Poleg dveh pomembih objav o Augusti D. (Alzheimerjeve leta 1907 in Perusinijeve leta 1909), je moral Kraepelin poznati druga poročila: Bonfiglio (7) je let 1908 poročal o podobnem bolniku, starem 60 let, ki je imel podobne simptome in histopatologijo; leta 1907 je Fischer (8) objavil podroben opis histopatoloških sprememb pri demenci; in potem je tu Alzheimerjevo poročilo (9) z leta 1911 (objavljeno leto dni po Kraepelinovi uvedbi eponima), v katerem je opisal svoj drugi primer demence (Johann F.). V razpravi so bile risbe značilnih sprememb nevrofibril (slika 5), izvirajoče iz njegovega prvega primera (Auguste D.).

Slika 5: Nevrofibrilarne pentlje pri Augusti D., ki jih je narisal Alzheimer. Iz reference 9.

V osmi izdaji (1910) Priročnika za psihiatrijo, je Kraepelin (2) navedel, da »je Alzheimer opisal določeno skupino primerov z zelo hudimi celičnimi spremembami«. Pri obdukciji so odkrili spremembe ki »predstavljajo najhujšo obliko senilne demence. Plaki so bili zelo številni in skoraj tretjina celic možganske skorje je odmrla. Na njihovem mesti so bili nenavadni, močno obarvani skupki nevrofibril«. Prvič je omenil »Alzheimerjevo bolezen« z navedbo, »Klinična interpretacija te Alzheimerjeve bolezni je še vedno nejasna. Kljub temu, da anatomske najdbe kažejo na zelo hudo obliko senilne demence, je dejstvo, da se ta bolezen včasih prične že pri poznih štiridesetih.« V poglavju o senilni demenci je ilustracija »fibrilarnih pentelj pri Alzheimerjevi bolezni« v tretji plasti čelne možganske skorje. Nevrofibrilarne pentlje na tej sliki spominjajo na tiste, ki jih je leta 1911 narisal Alzheimer (9).

Kraepelin je uvedel eponim Alzheimerjeva bolezen, zakaj pa je uporabil ime Alzheimer in ne Perusini, Bonfiglio ali Fischer? Ker je Alzheimer opisal dva primera in Perusini ponovno objavil primer Auguste D. (s fotografijami in risbami histopatoloških najdb), smo prepričani, da eponim temelji na Alzheimerjevem poročilu o primeru Auguste D. iz leta 1907. Poleg tega so le pri njej našli nevritične plake in nevrofibrilarne pentlje, tipične za bolezen.

Postavili so nekaj hipotez, zakaj je Kraepelin tako pohitel z uvedbo novega eponima (10, 11). Beach (11) trdi, da je Kraepelin tako storil zaradi znanstvenih razlogov, ker je verjel, da je Alzheimer odkril novo bolezen. Drug možen razlog je rivalstvo med njegovim oddelkom in oddelkom Picka v Pragi (kjer je delal tudi Fischer) ter želja po prestižu za njegov münchenski laboratorij. Možno je tudi, da je Kraepelin želel pokazati superiornost svoje šole nad psihoanalitičnimi teorijami in pokazati (za razliko od Freuda), da imajo nekatere duševne bolezni organsko podlago. Najbolj verjetna razlaga pa je tesno sodelovanje med Kraepelinom in Alzheimerjem ter Kraepelinovo poznavanje Alzheimerjevega kliničnega in znanstvenega dela o presenilnih primerih.

Demenca Auguste D.

Obstajajo dvomi o diagnozi bolezni Auguste D., predlagali so tudi druge, še posebej arteriosklerozo možganov.

Tako Alzheimerjev kot Perusinijev opis demence Auguste D. potrjujeta, da je imela Augusta D. degenerativno obliko demence in ne žilne. Alzheimer je omenjal zrnasta žarišča (kasneje poimenovana senilni plaki), ki predstavljajo mesta odlaganja nenavadne snovi v možganski skorji. Ta snov se je kasneje izkazala za ß-amiloidno beljakovino. Alzheimer je pokazal skupke in zgostitve znotrajceličnih fibril ter jih poimenoval »nevrofibrilarna degeneracija«.

Perusini je po Alzheimerjevem predlogu ponovno preučil možgane Auguste D. in odkril, »da v velikih možganskih žilah, Willisovem arterijskem krogu in v silvičnih arterijah ni pomembnejših znakov arterioskleroze«; omenjenih je le »nekaj regresivnih sprememb arterijske stene«. Perusini je potrdil obstoj nevritičnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj pri Augusti D.

Če povzamemo, klinične in histopatološke značilnosti Auguste D. se skladajo z definicijami Alzheimerjeve bolezni, navedenimi v kalsifikacijah MKB-10, DSM-III-R in CERAD (12). Glede na Alzheimerjeva opažanja, objavljena leta 1911, v katerih se sklicuje na obstoj nevrofibrilarnih pentelj v drugi in tretji plasti skorje v rezini možganov njegovega prvega primera (Auguste D.) (slika 5), ne ostaja veliko dvoma.

Alzheimer je predvidel razpravo o tem, kateri tip demence bi lahko imela Auguste D., s svojo opombo leta 1907 (6): »kasnejša histopatološka analiza bo pokazala nenavadnost tega primera«. Naslednji cilj avtorjev je najti rezine možganov Auguste D., tako da bi lahko podkrepili Alzheimerjeve originalne najdbe.

Literatura

1. Alzheimer A. Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeß der Hirnrinde. Neurologisches Centralblatt 1906; 23: 112-9­36.
2. Kraepelin E. Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. Leipzig: Barth, 1910: 593-632.
3. Perusini G. Über klinisch und histologisch eigenartige psychische Erkrankungen des späteren Lebensalters. In: Nissl F, Alzheimer A, eds. Histologische und Histopathologische Arbeiten. Jena: Verlag G Fischer, 1909: 297-351.
4. O'Brien C. Auguste D and Alzheimer's disease. Science 1996; 273: 28.
5. Bick K, Amaducci L, Pepeu G, eds. The early story of Alzheimer's disease. Padova: Liviana Press, 1987: 82-85.
6. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtliche Medizin 1907; 64: 146­-48.
7. Bonfiglio F. Di speciali reperti in un caso di probabile sifilide cerebrale. Riv Sper Fremiatria 1908; 34: 196­-206.
8. Fischer O. Miliare Nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmäßige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Monatsschr Psychiatr Neurol 1907; 22: 361-­72.
9. Alzheimer A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Zeitschrift für die Gesamte Neurologie und Psychiatrie 1911; 4: 356­-85.
10. Berrios GE. Alzheimer's disease: a conceptual history. Int J Geriatr Psychiatry 1987; 5: 355­-65.
11. Beach TG. The history of Alzheimer's disease: three debates. J Hist Med Allied Sci 1987; 42: 327­-49.
12. Mirra SS, Heyman A, McKeel D, et al. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD). II: standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41: 475-76.

Z dovoljenjem založnika Elsevier prevedel in priredil po članku:

Konrad Maurer, Stephan Volk, Hector Gerbaldo: Auguste D and Alzheimer's disease (Lancet 1997; 349: 1546-49).

Blaž Koritnik

Izvirni članek je dostopen na www.lancet.com

Blaž Koritnik
13. 3. 2005, 00:36:01

Vaša ocena prispevka:
(Prispevek ocenite tako, da kliknete na želeno zvezdico.)