SiNAPSA, sobota, 19. avgust 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Varnost uporabe generičnih protiepileptičnih zdravil

Mojca Kržan, Matevž Kržan

Epilepsija ni enotna bolezen. Je zbir simptomov in sindromov, za katere so značilni posamezni ponavljajoči se napadi. Ker so napadi lahko ogrožujoči, jih je potrebno zdraviti in preprečevati. Za preprečevanje napadov je pogosto, ne pa vedno, potrebno doživljensko zdravljenje z zdravili.

Mojca KržanPrimarni cilj zdravljenja s protiepileptičnimi zdravili je življenje brez napadov. Če je to doseženo, si osebe z epilepsijo želijo čim dlje vzdrževati stanje brez epileptičnih napadov, kajti ponoven pojav napadov lahko poleg poslabšanja zdravja povzroči še številne težave v vsakodnevnem življenju. Oseba z epilepsijo ne more dobiti ali izgubi vozniško dovoljenje, ne more opravljati nekaterih poklicev, pojavi se lahko socialna osamitev. Ponovitev napadov je lahko vzrok za telesne poškodbe ali celo smrt. Preprečevanje napadov je zato za osebo z epilepsijo izredno pomembno. Najpogosteje preprečujemo napade s protiepileptičnimi zdravili. V Sloveniji je registriranih okoli 20 različnih protiepileptičnih zdravil, tako originalnih kot generičnih.

Generično zdravilo je izraz, ki označuj različico dobro znanega in široko uporabljanega originalnega zdravila. Zaradi bližnjice, mimo dolgotrajnega vlaganja v razvoj originalnega zdravila, naj bi bilo cenejše. Dovoljenje za uporabo generičnega zdravila v Sloveniji izda Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke, v Evropski Skupnosti European Medicines Agency (EMA), v ZDA pa United States Food and Drug Administration (FDA) na osnovi znanstvenih dokazov o njegovi enaki učinkovitosti in varnosti v primerjavi z originalnim zdravilom. Predlagatelj postopka mora dokazati, da zdravilo vsebuje enako količino zdravilne učinkovine, slednja je lahko druga sol ali ester kot originalno zdravilo. Generično zdravilo mora biti izdelano po skladno s standardi dobre proizvodne prakse. Dokazano mora biti tudi, da se zdravilna učinkovina iz framacevtske oblike zdravila sprošča enako hitro in v enakem obsegu kot iz originalnega, skratka dokazati mora, da ima generično zdravilo enako biološko uporabnost kot originalno zdravilo (bioekvivalenca). Generično zdravilo ima lahko druge pomožne snovi, drugačno barvo, obliko in drugačen rok trajanja kot orginalno zdravilo. Bioekvivalenca zdravila je dosežena, če se količina in hitrost absorpcije preučevanega zdravila (generika) bistveno ne razlikuje (80-125%) od tiste standardnega, originalnega zdravila. Pri študijah bioekvivalence se ne meri učinkovitosti in aktivnosti. Predvideva se ne pa zagotavlja, da bodo učinki in toksični profil obeh zdravil enaki ob enaki ali zelo podobni sistemski izpostavljenosti. Pri bioekvivalenčnih študijah se mora dajati enak odmerek obeh zdravil 12 zdravim prostovoljcem (Kanada), 24-36 zdravim prostovoljcem (ZDA) ali 18-24 zdravim prostovoljcem (priporočila WHO) 12. Preiskovancem se pobere več vzorcev krvi, in v njih določi koncentracijo zdravila in določi/izračuna maksimalno koncentracijo zdravial v krvi (Cmax) in površino pod krivuljo odnosa spreminjanja koncentracije zdravila v času (area under curve AUC). AUC je parameter, ki zajema količino absorbiranega zdravila in čas, v katerem je zdravilo prisotno v telesu. Izračunamo ga kot integral količine zdravila v krvi od časa 0 do točno določenega časa po aplikaciji zdravila (AUC0tx) oz. ga interpoliramo do vrednosti neskončno (AUC0) 34.

Generična zdravila so navadno, ne pa vedno cenejša od originalnih. Primerjava cen, objavljenih v Registru zdravil RS za 100 mg tablete lamotrigina, kaže, da sta dve generični zdravili malce dražji od originalnega zdravila, le ena generična oblika pa je bistveno cenejša od originalnega zdravila5.

Večina plačnikov zdravstvenih storitev želi zmanjšati stroške in zato tudi stimulira večjo rabo generičnih zdravil. Težnje po menjavi originalnih zdravil z generičnimi tudi pri zdravljenju epilepsije predstavljajo svetovni trend, na kar kaže tudi 132 člankov na to temo, zajetih v bazi PubMed od leta 1991 dalje. Med njimi ni veliko kontroliranih kliničnih študij in meta-analiz. Prevladujejo poročila o posameznih primerih (case controls), komentarji le-teh in mnenja posameznikov o nadomeščanju originalnih zdravil z generičnimi. Pri branju teh člankov, se porajajo števila vprašanja, ki bi rada izpostavila.

Značilnosti epilepsije

Epilepsija ni enovita bolezen. Je zbir simptomov in sindromov. Klasifikacija Mednarodne lige proti epilepsiji opisuje več kot 50 različnih tipov napadov ter skoraj enako število znanih epileptičnih sindromov6, ki zahtevajo različne terapevtske pristope. Včasih traja več mesecev, da se bolniku predpiše optimalen odmerek zdravila oz. let , da se osebi z epilepsijo predpiše kombinacijo dveh ali celo treh zdravil, ki mu zagotavlja prenehanje napadov.

Značilnosti protiepileptičnih zdravil

Zdravila prve lige karbamazepin, fenitoin in valprojska kislina imajo nizek terapevtski indeks. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) opredeljuje, da ima zdravilo majhen terapevtski indeks, kadar obstaja manj kot dvakratna razlika v najmanjši koncentraciji, ki povzroča terapevtski učinek in najmanjši koncentraciji zdravila, ki povzroča toksične učinke. Za učinkovito in varno uporabo večine protiepileptičnih zdravil , ne le omenjenih z majhnim terapevtskim indeksom, ampak tudi drugih, je potrebna titracija in spremljanje koncentracije zdravila v plazmi. Osebam, ki prejemajo maksimalni dnevni odmerek enega od teh zdravil, bi generično zdravilo, ki ima manjšo biološko uporabnost (npr. 80% biološke uporabnosti originalnega zdravila) lahko povzročil ponovitev napadov. Generično zdravilo, ki ima večjo biološko uporabnost pa bi povzročilo večjo incidenco neželeženih učinkov (pretirano sedacijo, omotičnost, motnje vida, glavobol). Nekatera od protiepileptičnih zdravil imajo zelo kompleksne farmakokinetične lastnosti: obsežno vezavo na plazemske beljakovine (fenitoin, fenobarbiton), sposobnost indukcije mikrosomalnih jetrnih encimov (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton), nelinearno izločanje (fenitoin, valprojska kislina).

Zaradi kompleksnih farmakoloških lastnosti protiepiletičnih zdravil ter časa, ki je potreben, da se bolniku prilagodi zdravljenje, lečeči zdravniki in osebe z epilepsijo ter njihovi starši oz. skrbniki ne želijo menjati zdravil, ki osebam z epilepsijo omogočajo sprejemljivo kvaliteto življanja.

 Predpisovanje generičnih zdravil vs. zamenjava zdravil z generičnimi

Generična zdravila proizvaja in trži več proizvajalcev. Na slovenskem trgu imamo npr. za učinkovino lamotrigin na voljo originalno in generična zdravila treh različnih proizvajalcev. S strokovnega vidika ni sporno, če se generično zdravilo uvede kot prvo zdravilo takoj po postavljeni diagnozi in se kasneje poskuša optimizirati odmerek generičnega zdravila istega proizvajalca. Generično zdravilo se lahko dodaja kot prvo ali drugo dodatno zdravilo pri kombiniranem zdravljenju, vendar se mora ohranjati kontinuiteta in vztrajati pri predpisovanju generičnih zdravil istega proizvajalca.

Manj sprejemljivo možnost predstavlja zamenjava zdravil med vzdrževalnim zdravljenjem, posebno, če je to učinkovito in osebi z epilepsijo zagotavlja življenje brez napadov s sprejemljivimi neželenimi učinki zdravila. Vprašljiva je tako zamenjava originalnega zdravila z generičnim zdravilom kot generičnega zdravila enega proizvajalca s tistim drugega proizvajalca. Pri slednji zamenjavi lahko pride celo do večjih motenj v koncentracijah zdravila v plazmi kot pri zamenjavi originalnega zdravila z generičnim, ker lahko zdravilo ki povzroča 125% maksimalne koncentracije zdravila v krvnem obtoku (Cmax) zamenjamo z zdravilom, ki povzroča le 80% Cmax, (originalno zdravilo ima Cmax 100%)7.

 Cena zdravila

Generična zdravila so navadno cenejša kot originalna zdravila. Vendar se mora pri predpisovanju/zamenjevanju zdravil z generičnimi zdravili upoštevati še stroške povezane z neuspehom zdravljenja po zamenjavi zdravila: dodatni obiski družinskega zdravnika in specialista, stroške morebitne hospitalizacije, stroške bolniških dopustov in stroške povezane s ponovnim pojavom napadov (npr. izguba vozniškega dovoljenja, izguba službe, poklicna prekvalifikacija).

 Pravni vidiki

Bolnik ali prostovoljec, ki sodeluje v klinični študiji, poda pisno soglasje za sodelovanje. Pri zamenjavi originalnega zdravila z generičnim ali generičnega zdravila enega proizvajalca z generičnim zdravilom drugega proizvajalca, pa tega ne stori. Kdo je moralno, materialno ali kazensko odgovoren za posledice ponovnega izbruha napada, ki se lahko konča s telesnimi poškodbami ali smrtjo bolnika ali tretjih oseb, če bolnik doživi napad med upravljanjem vozila?

 Klinične posledice menjave zdravil

Ponoven pojav napadov je za osebo z epilepsijo ter tudi njegove bližnje zelo neprijetna okoliščina. Omenjene so bile že posledice kot izguba ali »zamrznitev« vozniškega dovoljenja, kar lahko ob zmanjašni mobilnosti ob današnjih krčenjih javnega prevoza vodi tudi v izgubo težko pridobljene zaposlitve. Ponovitev napada v službi je že sama po sebi lahko razlog za izgubo le te, saj osebe z epilepsijo , ki imajo dobro nadzorovane napade, pogosto delodajalcem za napade sploh ne povedo. Izkušnje posameznikov so, da ob omembi epilepsije doživijo odklonilen odnos in jim zaposlitve sploh ne ponudijo ali pa jih z najrazličnejšimi, navadno neobjektivnimi razlogi, zavrnejo. Če odmislimo te širše socialne posledice, pa je na osebni ravni ponovitev napada po daljšem obdobju brez razlog za hudo razočaranje, občutek brezishodnosti in lahko vodi v brezvoljnost, brezciljnost in depresijo. Običajno je manj usodno povečanje pogostnosti napadov, vendar gre tudi v tem primeru pri posamezniku lahko za življensko pomembno spremembo kot je na primer začetek pojavljanja napadov tudi podnevi, kjer so bili prej le ponoči. Zelo neprijetna je sprememba napadov, kjer gre lahko za podaljšanje ali pa za drugo obliko. Javijo se lahko nepredvidljivi padci, daljše zmedenosti ali morda zelo neprijetni glavoboli ter druge posledice napadov, ki so bile prej pod nadzorom (poškodbe, boleč ugriz jezika, mokrenje).

Študije tovrstnih težav ob sprembah protiepileptičnih zdravil so znane za nekatere starejše učinkovine: fenitoin, karbamazepin, valprojsko kislino. Opisana ponovitev napadov je bila hitro pod nadzorom s ponovno uvedbo prejšnjega zdravila. Redek, a možen zaplet, je neobčutljivost ponovljenih napadov na prejšnje zdravilo.

Oblikovale so se smernice, ki jih povzema Ameriško nevrološko združenje. Zajemajo tri sklope: značilnosti same učinkovine, soobolevnost in posebno ranljive skupine bolnikov. Posebna pozornost je potrebna pri učinkovinah s slabo topnostjo v vodi in manjšo vezavo na plazemske beljakovine ter manjšim terapevtskim indeksom. Pazljivost je nujna, če gre za pridružene bolezni in zaradi tega jemanje tudi drugih zdravil . Posebno ranljive skupine bolnikov so otroci in mladostniki, starostniki, nosečnice…

 Zaključek

Kljub temu, da se pri generičnih zdravilih dosežejo zelo podobne plazemske koncentracije zdravil kot pri originalnih zdravilih, se to ne odraža v vedno tudi s terapevtsko ekvivalenco. Če parafraziramo Thomasa Jeffersona lahko rečemo, da »Not all drugs are created equally«. Generična protiepileptična zdravila so učinkovita in varna, če se zdravljenje z njimi začne in, če se kasneje optimizira njihovo odmerjanje. Vztrajati pa se mora pri zdravilu istega proizvajalca.

Zdravnik se lahko odloči za menjavo originalnega zdravila z generičnim, ali menjavo generičnega zdravila različnih proizvajalcev, vendar mora pred tem preveriti in primerjati farmakokinetične parametre obeh zdravil. Pri tem mora paziti, da predpisuje zdravila v enaki farmacevtski obliki.

Inštitucije, ki spodbujajo menjavo originalnih zdravil z generičnimi, se morajo zavedati morebitnih nevarnosti in dodatnih stroškov, ki jih prinese menjava zdravil in prevzeti svoj del odgovornosti za morebitne posledice.

Zamenjava originalnih zdravil z generičnimi ali menjava generičnih zdravil različnih proizvajalcev ne sme potekati nekontrolirano in brez pristanka bolnika. Farmacevt ne sme sam izdati drugega protiepileptičnega zdravila, ne da bi se o tem posvetoval z zdravnikom, ki je predpisal recept in dobil soglasja bolnika oz. njegovega skrbnika za menjavo.

Pripočljive so dodatne raziskave glede zamenljivosti protiepileptičnih zdravil. Zdravil se ne sme zamenjati pri osebah, ki so že dlje časa brez napadov in imajo sprejemljive neželene učinke. Prav tako, naj ne bi zdravil zamenjevali otrokom, starejšim osebam, osebam z več boleznimi in osebam, ki hkrati jemljejo več zdravil in imajo zaradi tega večjo možnost neželenih učinkov zaradi medsebojnega delovanja zdravil.

    ___
  1. Borgerhini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of eneric versus brand-name psychoactive drugs. Clin Ther 2003;25:1578—92. 

  2. Crawford P, Feely M, Guberman A, Kramer G.Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drugs? A review of issue. Seizure 2006;15: 165—76. 

  3. Atkinson Jr, Daniels CE, Dedrick RL, et al. Principles of clinical pharmacology. Academic Press San Diego 2001. 

  4. Young AR. Generic pharmaceutical regulation on the United States with comparison to Europe: innovation and competition. Washington University Global Studies Law Review 2009; 8: 165-85. 

  5. http://www.ivz.si/register/dostop 25.9.2011. 

  6. http://www.ilae-epilepsy.org/ctf/dostop 25.9.2011. 

  7. Krauss GL, Caffo B, Chang YT, Hendrix CW, Chuang K. Assessing bioequivalence of generic antiepilepsy drugs. Ann Neurol. 2011; 70: 221-8 

Mojca Kržan, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta Ljubljana

Matevž Kržan,
Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo,
Pediatrična klinika, 
Univerzitetni klinični center Ljubljana