SiNAPSA, petek, 24. marec 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Ali so moški in ženski možgani različni?

Gregor Majdič

O tem vprašanju se krešejo mnenja že dolga desetletja, če ne celo stoletja. Vprašanje, ki je vedno burilo duhove in je bilo pogostokrat v zgodovini tudi poskušano zlorabiti ga v različne namene. A kaj lahko o tem pove sodobna znanost?

Gregor MajdicVeliko in malo hkrati. Od objave prve raziskave Phoenixa in sodelavcev 1, ki je dokazala, da pri živalih (v konkretni raziskavi pri morskih prašičkih) moški spolni hormon testosteron pred rojstvom lahko trajno spremeni delovanje možganov, je minilo malo več kot 50 let. V tem času so bile izvedene številne raziskave, ki so pokazale, da vsaj pri živalih, spolni hormoni vplivajo na razvoj možganov in povzročijo tudi strukturne spremembe v možganih. Pričakovano je bilo največ raziskav narejenih pri laboratorijskih podganah in miših. Tako so v letih po prvi objavi Phoenixa in sodelavcev bile objavljene mnoge raziskave, ki so pokazale na različne strukturne in vedenjske razlike med spoloma, in v nekaterih primerih takšne razlike (strukturne razlike z vedenjskimi razlikami) uspele tudi povezati, čeprav to večinoma še vedno ostaja eden glavnih izzivov sodobne nevroznanosti, strukturo in delovanje možganov. Raziskave na področju spolnih razlik so pokazale, da največ razlik med spoloma najdemo v limbičnem sistemu, predvsem v hipotalamusu, kar je pričakovano in razumljivo, saj je hipotalamus pomemben pri urejanju številnih avtonomnih procesov v organizmu, med drugim tudi pri delovanju spolnega sistema in posledično spolnega obnašanja 2. Vendar pa razlike v možganih niso bile ugotovljene samo v hipotalamusu, temveč tudi v drugih delih kot so amigdala, hipokampus in drugi. Raziskave po prvi objavi Phoenixa in sodelavcev so tudi pokazale, da pri glodavcih ni testosteron tisti, ki naredi moške možgane moške, temveč je to, nekoliko presenetljivo, v največji meri ženski spolni hormon estradiol. Estradiol nastaja iz testosterona in čeprav moda v zarodku izločajo velike količine testosterona, ki je potreben za pravilen razvoj moških spolnih organov, se v možganih ta hormon s pomočjo encima aromataze pretvori v estradiol, ki potem vpliva na razvoj možganov v smer moškega spola 3. Veš čas od prvih odkritij o strukturnih razlikah v možganih pri laboratorijskih živalih so potekale razprave ali obstajajo enake strukturne razlike in enaki mehanizmi razlik v razvoju tudi pri ljudeh. Številni raziskovalci in predvsem zdravniki ter psihologi so temu nasprotovali in zagovarjali tezo, da se človeški možgani med spoloma ne razlikujejo, da so za vse razlike v obnašanju, ki jih lahko opazimo pri ljudeh, krivi sociološki in kulturološki dejavniki. A v zadnjih desetletjih se je nabralo dovolj dokazov, da se možgani med spoloma razlikujejo tudi pri ljudeh 4. Seveda je pri ljudeh takšne raziskave mnogo težje izvajati kot pri poskusnih živalih, a vseeno so raziskave možganov po smrti odkrile kar nekaj spolnih razlik v strukturi možganov, nekatere prirojene genetske napake, ko pride do napak v izločanju hormonov iz spolnih in nadledvičnih žlez pa kažejo s precejšnjo zanesljivostjo, da takšne razlike dejansko obstajajo tudi pri ljudeh. Morda najbolj trden dokaz, da moški možgani niso enaki ženskim pa prihaja iz nesrečnega poskusa dr. Money z Univerze John Hopkins, kjer so po zdravniški napaki, ko so med rutinsko operacijo fimoze 8-mesečnemu fantu odrezali del spolnega uda. Dr. Money je starše tega fantka prepričal, da naj se odločijo za operacijo, s katero bodo njegove spolne organe spremenili v ženske, in naj ga nato vzgajajo kot deklico. Žal je ta poskus pokazal, da to ni šlo, da so bili možgani fantka dejansko razviti bolj po moško, saj je kljub temu, da ni nikoli vedel, da se je rodil kot deček, imel veliko fantovskih značilnosti. Poskus so starši zaključili pri 14. letih starosti, ko je fant/deklica zagrozil(a) staršem s samomorom, če mu/ji ne bodo pustili nositi fantovskih oblačil. Poleg tega edinstvenega dokaza pa obstajajo še drugi, ki kažejo na to, da se možgani in posledično njihov vpliv na obnašanje razlikujejo med spoloma.

Vsi vemo, da se fantki rajši igrajo z avtomobili, deklice pa z dojenčki, a razprave ali je to sociološko ali biološko pogojena razlika še vedno potekajo, čeprav so številne raziskave pokazale, da so te razlike dejansko prirojene. Morda najbolj zanimiv dokaz za to prihaja od naših bližnjih sorodnikov opic. Pri dveh vrstah opic so tako izvedli raziskavo, kjer so mladičkom obeh spolov dali na voljo različne igračke: vozičke, avtomobile in plišaste opice. Presenetljivo, so se samčki zelo radi igrali z avtomobilčki, vozički, vsem, kar je imelo kolesa, niso pa dobro vedeli, kaj bi počeli s plišastimi opičkami. Samičk pa, nasprotno, avtomobili in vozički sploh niso zanimali, zelo pa so jih prevzele plišaste opice, ki so jih stiskale k sebi in negovale, kot bi bili njihovi mladički 5. Seveda ljudje nismo opice in zagotovo na nas vpliva tudi socialno okolje, a to, da že opice kažejo enako razliko v igranju kot jo opazimo pri otrocih kaže na to, da so te razlike res biološke. O mehanizmih nastanka razlik v človeških možganih še ne vemo prav dosti, vendar pa nekatere raziskave pri ljudeh z genetskimi napakami kažejo, da ima pri ljudeh verjetno večjo vlogo sam moški spolni hormon testosteron in ne estradiol, tako kot pri glodavcih. Najtrdnejši dokaz za to prihaja iz proučevanja ljudi s t.i. testikularno feminizacijo ali neobčutljivostjo androgenskega receptorja. Taki ljudje so genetsko moški, v zarodku se pravilno razvijejo moda, ki izločajo testosteron, vendar pa ta zaradi genetske napake v receptorju za testosteron ne more delovati. Zaradi tega so takšni ljudje navzven povsem kot ženske, pomembno pa je to, da se tudi počutijo in obnašajo kot povsem normalne ženske. To kaže, da se njihovi možgani niso razvili kot moški možgani, do česar bi moralo priti, če bi tudi pri ljudeh za razvoj moških možganov bila potrebna pretvorba testosterona v estradiol. Ker takšni ljudje nimajo značilnosti moških možganov to kaže, da je za pravilen razvoj moških možganov pri ljudeh potreben moški spolni hormon testosteron, ne pa estradiol 4.

Majdic1
Slika 1: Spolno dimorfno jedro, skupina celic v predoptičnem področju, ki se razlikuje med spoloma pri vseh preiskovanih vrstah vključno s človekom. Na sliki A je predoptično področje navadnega samca, kjer je s puščico označeno spolno dimorfno jedro. Na ostalih treh slikah (B – navadna samica, C –samec brez gena SF-1, D –samica brez gena SF-1) jedra ni videti kar potrjuje, da je za oblikovanje tega jedra nujno potrebna izpostavljenost testosteronu v obdobju pred in po rojstvu.

Seveda pa je pri proučevanju razlik v možganih potrebno biti zelo previden. Seveda poleg hormonov in genov na delovanje naših možganov vpliva v veliki meri tudi naše okolje, zato je pogosto zelo težko ločiti vplive okolja od bioloških vplivov (genov, hormonov), in zaenkrat ne vemo ali so kateri od teh vplivov močnejši, čeprav nesrečna izkušnja s fantkom, ki smo jo opisali zgoraj kaže, da sociološki in kulturni vplivi ne morejo premagati bioloških prirojenih razlik v možganih. Poleg tega pa je pri tovrstnih raziskavah vedno potrebno imeti v mislih to, da ljudje nismo poskusne živali in da smo genetsko zelo raznoliki. To še posebej velja pri možganih in pri spolnih razlikah v možganih, za katere običajno govorimo, da so alomorfične in ne dimorfične. Kaj to pomeni? Alomorfizem pomeni, da imamo pri neki značilnosti velik razpon razlik, ki jih ne moremo enostavno razdeliti na dve povsem različni polovici. To je seveda še kako res pri spolnih razlikah v možganih. Ena najbolj pogosto opisanih razlik v obnašanju pri ljudeh je prostorska orientacija. Ta je večinoma boljša pri moških, a to ne pomeni, da imajo prav vsi moški boljšo prostorsko orientacijo kot ženske. Našli bomo tudi ženske z odlično prostorsko orientacijo in moške z zelo slabo, pa bodo oboji še vedno povsem normalni moški in ženske. Če pa bomo pogledali dovolj velik vzorec ljudi, pa bomo ugotovili, da ima dejansko več moških boljšo prostorsko orientacijo. Zaradi tega je zelo pomembno, da pri raziskavah o spolnih razlikah rezultatov nikoli ne moremo posploševati in jih povsem pripisati samo enemu spolu. Hkrati pa se je potrebno zavedati, da so nekatere značilnosti bolj izražene pri večini moških, nekatere bolj pri večini žensk, absolutno pa to ne pomeni, da bi bili kateri možgani boljši od drugih.

Ves čas raziskav o razlikah v možganih in o vplivu hormonov na te razlike pa je nekje v ozadju tlelo vprašanje ali imajo kakšen vpliv na razlike med spoloma tudi geni na spolnih kromosomih. Vemo, da ima vsaka, tudi možganska, celica v našem telesu spolne kromosome, ki se razlikujejo med spoloma. Seveda pa je takšne razlike zelo težko opazovati, saj je težko odstraniti vpliv spolnih hormonov pred rojstvom. V zadnjih letih pa so z razvojem genetskih manipulacij pri miših postale mogoče tudi takšne raziskave. Tako trenutno obstajata dva mišja modela, ki omogočata ločeno spremljanje vpliva hormonov in genov na razvoj spolnih razlik. En model so miši, imenovane Four core genotype ali na kratko miši FCG. Pri teh miših so s spreminjanjem gena Sry, ki je odgovoren za razvoj mod, uspeli narediti samčke XX in samičke XY, ki pa imajo še vedno normalne spolne žleze in normalno izločanje spolnih hormonov, le da spolni hormoni v telesu ne ustrezajo spolnim kromosomom (miši XY niso izpostavljene spolnim hormonom pred rojstvom, po rojstvu pa so izpostavljene estradiolu in progesteronu iz jajčnikov, samci XX pa so pred in po rojstvu izpostavljeni testosteronu, ki ga izločajo njihova moda). Pri teh miših lahko tako primerjamo obnašanje in strukturo možganov pri samcih s kromosomi XX ali XY in pri samicah s kromosomi XX ali XY in če ugotovimo znotraj teh skupin razlike, to pomeni, da so za razlike odgovorni tudi geni na spolnih kromosomih. S pomočjo teh miši so že opisali vpliv kromosomov na spolne razlike v delovanju centralnega živčnega sistema, saj so ugotovili vpliv spolnih kromosomov tak opri nekaterih osnovnih obnašanjih kot je npr. agresivno obnašanje, pa tudi pri nekaterih bolezenskih stanjih, ki se po pogostnosti pojavljanja razlikujejo med spoloma tudi pri ljudeh kot je npr. multipla skleroza ali avtoimunske bolezni 2.

Majdic2
Slika 2: Celice, ki izražajo SF-1 v ventromedialnem jedru hipotalamusa pri navadnih miših (WT M) in pri miših brez gena SF-1 (KO M). Jasno lahko vidimo, da je pri miših brez gena SF-1 sicer prisotno nekaj celic, ki izražajo gen SF-1, vendar te niso pravilno organizirane v možgansko jedro.

Drug model miši, ki omogoča tovrsten raziskave pa so miši brez gena SF-1 (steroidogeni faktor 1), ki jih imamo v našem laboratoriju. Te miši se zaradi genetske napake rodijo brez spolnih in nadledvičnih žlez zaradi česar običajno nekaj dni po rojstvu umrejo zaradi pomanjkanja kortikosteroidnih hormonov, vendar pa jih lahko ohranimo pri življenju s presaditvijo nadledvične žleze, ki smo jo razvili sami in smo zaenkrat še vedno edini na svetu, ki imamo ta mišji model 6. Te miši so v nekaterih pogledih bolj uporaben model kot miši FCG, saj niso nikoli izpostavljene spolnim hormonom zaradi zelo zgodnjega propada zametkov za spolne žleze, vendar pa imajo tudi te miši eno manjšo »lepotno« napako. Poleg odsotnosti spolnih in nadledvičnih žlez imajo te miši tudi nepravilno razvito ventromedialno jedro v hipotalamusu (to je edina napaka v možganih), ki je pomembno pri nekaterih obnašanjih, zaradi česar je potrebno biti pravilen pri interpretaciji rezultatov. Vseeno so naše raziskave pokazale na nekatere vedenjske razlike in strukturne razlike v možganih, med katerimi sta zaenkrat najbolj zanimivi razlika v ženskem spolnem obnašanju in razlike v materinskem obnašanju, na katere glede na rezultate naših raziskav vplivajo tudi geni in ne le spolni hormoni 7 8. Poleg vpliva genov v našem laboratoriju proučujemo nekatere druge vplive na obnašanje, tudi v povezavi z razlikami med spoloma in sicer ugotavljamo vplive izpostavljenosti spolnim hormonom ter socialnega stresa v času pubertete na obnašanje v odraslem življenju ter izraženost genov v možganih 9. Ker pa kljub velikemu napredku znanosti v nevroznanosti pogosto še vedno pogrešamo različna orodja, ki bi nam omogočala bolj natančno razumevanje delovanja možganov, smo pred kratkim začeli sodelovati s fakulteto za elektrotehniko pri razvoju mikromreže za zaznavanje različnih nevrotransmiterjev v realnem času. Te raziskave so zaenkrat še povsem v povojih, a če nam uspe, bomo lahko najprej in vitro, kasneje pa upamo da tudi in vivo, lahko dinamično spremljali izločanje različnih nevrotransmiterjev iz možganskih celic v realnem času, kar bi lahko bilo pomembno orodje najprej pri bazičnih raziskavah delovanja možganov, kdaj v prihodnosti pa tudi pomembno klinično orodje.

Majdic3
Slika 3: Spolno obnašanje pri navadnih (kontrolnih) miših in miših brez gena SF-1. Kvocient lordoze je sicer zmanjšan pri miših brez gena SF-1 obeh spolov v primerjavi z navadnimi samicami (WT F), vendar pa je tudi pri miših brez gena SF-1 (KO F – samica, KO M – samec) opazna razlika med spoloma.

A zakaj so tovrstne raziskave sploh pomembne? Razlike med moškimi in ženskimi možgani niso zanimive samo zaradi naše radovednosti, ampak imajo takšne raziskave tudi zelo pomemben pomen za klinično medicino. Večina duševnih bolezni se pojavlja različno pogosto med spoloma, kar kaže, da so tudi pri nastanku duševnih bolezni pomembne razlike v možganih. Zaradi tega bo razumevanje vseh zapletenih mehanizmov nastanka razlik v možganih privedlo do tega, da bomo lahko boljše razumeli delovanje tako zdravih kot bolnih možganov, in če bomo enkrat razumeli kako se razvijejo razlike v možganih, bomo lahko lažje razumeli, zakaj se nekatere bolezni pojavljajo bolj pogosto pri moških, nekatere pa pri ženskah, in jih bomo lahko zato v prihodnosti tudi lažje in bolj učinkovito zdravili.

    ___
  1. Phoenix CH, Goy RW, Gerall AA, Young WC (1959) Organizing action of prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating mating behavior in the female guinea pig. Endocrinology 65: 369-382. 

  2. McCarthy MM, Arnold AP (2011) Reframing sexual differentiation of the brain. Nat Neurosci 14: 677-683. 

  3. Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM (1998) Sexual differentiation of the vertebrate brain: principles and mechanisms. Front Neuroendocrinol 19: 323-362. 

  4. Diamond M (2009) Clinical implications of the organizational and activational effects of hormones. Horm Behav 55: 621-632. 

  5. Hassett JM, Siebert ER, Wallen K (2008) Sex differences in rhesus monkey toy preferences parallel those of children. Horm Behav 54: 359-364. 

  6. Majdic G, Young M, Gomez-Sanchez E, Anderson P, Szczepaniak LS, et al. (2002) Knockout mice lacking steroidogenic factor 1 are a novel genetic model of hypothalamic obesity. Endocrinology 143: 607-614. 

  7. Budefeld T, Grgurevic N, Tobet SA, Majdic G (2008) Sex differences in brain developing in the presence or absence of gonads. Dev Neurobiol 68: 981-995. 

  8. Grgurevic N, Budefeld T, Rissman EF, Tobet SA, Majdic G. Differentiation of sexual behavior potential in agonadal Steroidogenic factor 1 knockout mice 2008 July 2008; Groningen, Netherlands. 

  9. Kercmar J, Budefeld T, Grgurevic N, Tobet SA, Majdic G (2011) Adolescent social isolation changes social recognition in adult mice. Behav Brain Res 216: 647-651. 

prof. dr. Gregor Majdič,
Veterinarska fakulteta,
Univerza v Ljubljani