SiNAPSA, torek, 22. september 2020

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Samomor pod lupo nevroznanosti

Alina Holnthaner

Vprašanje, zakaj nekdo stori ali poskusi storiti samomor, je tako kompleksno, da nanj najverjetneje ne more odgovoriti nobena disciplina sama. Problem samomora je lahko področje psihiatrije, psihologije, filozofije, sociologije ali religije, v zadnjih letih pa smo priča porastu izsledkom nevrobioloških, genetskih in epigenetskih raziskav, ki prav tako pomembno prispevajo k razumevanju tega pojava.

Pojav samomora spremlja človeštvo že vsaj od časov Starega Egipta, razlogi zanj pa se tekom zgodovine in znotraj posameznih kultur razlikujejo. Verjetno najstarejše poslovilno pismo hrani Berlinski muzej, ocenjujejo pa, da naj bi njegov nastanek segal vsaj v leto 1900 pr. n. št. Napisano je na papirus, v bistvu pa gre za kopijo izvirnega besedila. Dokument obsega štiri pesmi, ki omogočajo vpogled v avtorjevo globoko čustveno stisko, in besedilo, v katerem se pisec pogovarja s svojo dušo. Celotno besedilo je naslovljeno Spor s svojo dušo tistega, ki se je naveličal življenja (angl. The Dispute With His Soul Of One Who Is Tired Of Life).1

Danes samomor predstavlja velik problem za javno zdravstvo. Po podatkih WHO naj bi si letno vzelo življenje približno 800 000 ljudi (v Sloveniji več kot 300), kar znaša en samomor vsakih 40 sekund.2 3 Na vsak izvršen samomor se zgodi približno 25 poskusov 3, naredi ga približno dvakrat več moških kot žensk 4. Je drugi najpogostejši vzrok smrti v starostni skupini 15–29 let.2 V Sloveniji se je stopnja umrljivosti zaradi samomora v zadnjih desetletjih znižala za več kot 30 %, vendar po številu samomorov na 100.000 prebivalcev še vedno sodimo med bolj samomorilno obremenjene države v Evropi.5

Več kot 90 % posameznikov, ki naredijo ali poskusijo narediti samomor, ima diagnosticirano eno izmed psihiatričnih bolezni, 60 % vseh samomorov pa se pojavi v povezavi z razpoloženjskimi motnjami.8 9 Zaradi prepletenosti samomorilnosti s psihopatologijo se hitro pojavi vprašanje, ali je pojava sploh možno preiskovati ločeno.

Možgane žrtev samomora so začeli preiskovati v šestdesetih letih prejšnjega stoletja z namenom preučevanja depresije, saj so takrat predvidevali, da večina samomorilnih posameznikov trpi za to razpoloženjsko motnjo.10 Prve raziskave posmrtnih vzorcev so kazale na znižano raven serotonina v možganskem deblu in njegovega metabolita 5-hidroksiindolocetne kisline (5-HIAA) v možgansko-hrbtenjačni tekočini pri žrtvah samomora, za katere pa se je izkazalo, da so v času življenja trpele za različnimi psihiatričnimi diagnozami.10 11 Znižan nivo serotonina je bil očitno močneje povezan s samomorilnostjo kot katerakoli specifična psihiatrična bolezen, zaradi česar je postal serotoninergični sistem pomembno področje raziskovanja nevrobioloških povezav s samomorilnostjo.10

Vloga serotonina in drugih nevrotransmiterjev pri samomorilnosti

Serotonin (5-hidroksitriptofan; 5-HT) se v možganih sintetizira v jedrih raphe, ki se nahajajo v možganskem deblu. Sintetizira se iz aminokisline triptofan s pomočjo encima triptofan hidroksilaze (TPH), razgradi pa se s pomočjo monoaminooksidaze (MAO). 12 Opravljene so bile številne raziskave, ki so na različne načine povezale motnje v delovanju serotoninskega sistema s samomorilnostjo.

Koncentracija serotoninskega metabolita 5-HIAA v možgansko-hrbtenjačni tekočini se uporablja kot merilo serotoninergične aktivnosti centralnega živčevja. Znano je, da so vrednosti 5-HIAA v možgansko-hrbtenjačni tekočini pri žrtvah samomora znižane.13 Na podlagi znižanih vrednosti 5-HIAA je bilo v eni izmed študij možno napovedati kratkotrajno samomorilno tveganje pri posameznikih po poskusu samomora, ki so imeli diagnosticirano razpoloženjsko motnjo.14 Študije so nizke vrednosti 5-HIAA v možgansko-hrbtenjačni tekočini povezale z impulzivno agresivnostjo, vključno z avtoagresivnostjo pri samomorilnosti.12 Čeprav niso vsi samomori izvedeni na impulziven način, so povezavo med agresivnostjo, impulzivnostjo in samomorilnostjo potrdile že številne raziskave.15

Kakšen je torej mehanizem, ki povezuje motnje v delovanju serotoninskega sistema z impulzivno agresivnostjo in samomorilnostjo? Iz serotoninergičnih jeder v možganskem deblu izhajajo številne povezave v različne predele možganske skorje, bazalne ganglije, limbični sistem in diencefalon. Aktivacija serotoninergičnih nevronov zavira agresivno in impulzivno vedenje prek stimulacije kortikalnih področij, ki nato pošljejo inhibitorne signale v nucleus accumbens, ki se sicer aktivira, ko pri posamezniku skušamo izzvati agresivno vedenje. Aktivacija serotoninskega sistema bo torej zavrla agresivno vedenje, pri samomorilnih posameznikih pa je serotoninergična aktivnost znižana, kar vodi v pomanjkljivo inhibicijo agresivnih impulzov. Nasprotni učinek ima delovanje dopamina, ki ojača aktivacijo nucleusa accumbensa in posledično agresivno vedenje. Znan pojav, ko se stanje depresivne osebe začne izboljševati, nato pa ta nepričakovano stori samomor, bi lahko pripisali prav spremembam v dopaminskem prenosu. Upočasnjenost pri depresiji bi namreč lahko bila posledica nizkih koncentracij dopamina v bazalnih ganglijih. Ko oseba postopoma okreva in upočasnjenost pojenja, slednje sovpada z zmanjšano motorično in kognitivno inhibicijo, kar je lahko posledica povečanih koncentracij dopamina v različnih možganskih področjih, vključno z nucleusom accumbensom, kar pa posledično lahko vodi tudi v povečano agresivnost in samomorilnost.16

Za prenos serotonina nazaj v presinaptični nevron po njegovem delovanju v sinapsi je odgovoren serotoninski transporter (SERT). Ta ima tudi vlogo pri povzročanju sprememb serotoninskega sistema v razvijajočih se in odraslih možganih.17 Nekatere študije so pri žrtvah samomora, kot tudi pri depresiji, pokazale nižje koncentracije SERT, vendar rezultati študij med seboj niso skladni.18 V raziskavi, kjer so povezanost s samomorilnostjo potrdili, so izmerili znižane vrednosti SERT v ventralnem prefrontalnem korteksu pri žrtvah samomora, kar so povezali z slabšo zmožnostjo posameznika, da bi zavrl samouničevalno dejanje.19 Polimorfizmi gena za SERT so prav tako pomembna tema raziskav v genetiki samomorilnosti. Zanimiv je funkcijski polimorfizem na 5’ koncu regulatornega promotorskega področja, ki ima dva možna alela: dolgega (angl. long; L) in kratkega (angl. short; S). Za alel S so na celični liniji limfoblastov dokazali zmanjšano učinkovitost gena za SERT in posledično zmanjšano izraženost SERT. Različne raziskave so sicer dale različne rezultate, vendar obstaja možna povezanost omenjenega polimorfizma z nasilnim samomorom.17

Več raziskav je potrdilo povečan nivo serotoninskih receptorjev 5-HT1A v možganskem deblu in prefrontalnem korteksu pri posameznikih, ki poskušajo storiti ali so storili samomor. Receptor 5-HT1A se med drugim nahaja tudi na presinaptični membrani serotoninergičnih nevronov v jedrih raphe. Tam delujejo kot avtoreceptorji in predstavljajo del negativne povratne zanke pri uravnavanju serotoninskega prenosa, kar pomeni, da ko se nanje veže serotonin, se receptor aktivira in zavre nadaljnje izločanje serotonina v sinaptično špranjo. Posledica povečane koncentracije teh receptorjev bi torej bila zmanjšana serotoninska aktivnost v živčnih končičih. Razlogi za povečano izražanje teh receptorjev pri samomorilnih posameznikih so zaenkrat zgolj hipotetični, znanstveniki pa razmišljajo o možnih genetskih in epigenetskih vplivih negativnih izkušenj v otroštvu. 13

Raziskuje se tudi vloga drugih nevrotransmiterjev pri samomorilnosti, med drugim glutamata, γ-aminobutirične kisline (GABA), dopamina, adrenalina in noradrenalina, vendar rezultati teh študij ostajajo nekonsistentni.20 21

Samomorilnost in stres

Motnje v delovanju osi hipotalamus-hipofiza-nadledvičnica (os HHN), ki uravnava stresni odziv, je že več študij na različne načine povezalo z depresijo in samomorilnostjo. Hormon kortizol inducira encim, ki presnavlja triptofan, s tem pa zmanjša razpoložljivost triptofana za sintezo serotonina.22 Analize posmrtnih vzorcev žrtev samomora so pokazale povečane adrenalne žleze, večje koncentracije kortikoliberina (CRH; angl. corticotropin-releasing hormone) v možgansko-hrbtenjačni tekočini in zmanjšano izraženost receptorjev CRH v prefrontalnem korteksu. 23

Posamezniki, ki poročajo o travmatičnem dogodku v otroštvu, imajo pomembno povečano tveganje za samomorilno vedenje v odraslosti. V študiji, ki je zajela 160 posameznikov, je skoraj 80 % udeležencev, ki so imeli za sabo poskus samomora, poročalo o travmi v otroštvu v primerjavi s skoraj 40 % tistih, ki so imeli zgolj samomorilne misli in z okoli 20 % posameznikov brez samomorilne zgodovine. V isti študiji so ugotovili, da se je pri posameznikih s samomorilno zgodovino prisotnost travme v otroštvu povezovala z nižjimi izmerjenimi vrednostmi kortizola v slini v mirovanju in z oslabljeno aktivnostjo HHN-osi pri odzivu na stres. Na podlagi rezultatov so sklepali, da travmo v otroštvu lahko povežemo z oslabljeno aktivnostjo HHN-osi pri občutljivi populaciji v odrasli dobi.24

Natančen mehanizem odnosa med motnjami v regulaciji HHN-osi in samomorilnostjo torej ostaja nejasen. Nekatere študije poročajo o povečani aktivaciji HHN-osi v sklopu stresnega odziva pri samomorilnih posameznikih24, spet druge študije pa poročajo o znižanih bazalnih koncentracijah kortizola in oslabelem odzivu HHN osi na stres.24

Potencialna vloga vnetja pri samomorilnosti

Medtem ko obstaja vse več dokazov o vlogi vnetja pri etiologiji depresije, njegova povezava s samomorilnostjo ostaja manj raziskana.25 V študiji na Danskem so na podlagi analize zdravstvenih podatkov več kot sedmih milijonov prebivalcev, ki so nastajali v obdobju treh desetletij, poročali o povezavi med hospitalizacijo zaradi infekcije in več kot 40 % večjim tveganjem za smrt zaradi samomora. Izračunali so, da bi lahko hospitalizacije zaradi okužbe povezali s približno 10 % samomorov na Danskem.26 Seveda na podlagi teh podatkov še ne moremo sklepati o vzročno-posledični povezavi in najverjetneje za omenjene izsledke obstaja več možnih razlag, vendar znanstveniki predvidevajo, da bi okužba in prisotnost vnetja lahko imeli pomembno vlogo pri patofiziologiji samomorilnega vedenja.

V podporo tej hipotezi so dokazi o povečani aktivaciji mikroglije v možganih žrtev samomora. Mikroglija predstavlja primarne imunske celice osrednjega živčevja, v katerem imajo ključno vlogo pri regulaciji vnetnega odziva. Pri depresivnih posameznikih, ki so storili samomor, so odkrili večji delež aktivirane mikroglije v belini anteriornega cingulatnega korteksa, kot pri posameznikih brez psihiatrične diagnoze, ki so umrli zaradi drugih vzrokov.27 Nekateri znanstveniki sicer dvomijo, da obstaja povezava samomorilnosti z vnetjem izven njegove povezave z depresijo. Raziskuje se tudi vpliv vnetja na serotoninski sistem. V procesu, ki naj bi ga uravnavala mikroglija, naj bi vnetni dejavniki v osrednjem živčevju sprožili preklop v metabolizmu triptofana v sintezo drugih spojin in posledično znižano koncentracijo serotonina v osrednjem živčevju.21

Zakaj sploh raziskovati nevrobiološke osnove samomorilnosti?

Področje raziskovanja nevrobiološke podlage samomorilnosti je široko, mnoge raziskave pa pogosto ne dajejo zaključujočih se rezultatov. Vendar so se določene povezave le izkazale kot zanesljive, kot je povezava s serotoninskim sistemom. Na slednjega lahko vplivamo z nekaterimi zdravili, kot so denimo antidepresivi iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI). Glede na nekatere študije naj bi SSRI samomorilno ogroženost celo povečali, vendar klinične študije in tudi klinične izkušnje kažejo, da ob uporabi pravega antidepresiva ob ustreznem spremljanju ti bolj verjetno celokupno znižujejo samomorilno ogroženost pri depresivnih posameznikih.28 Možna mehanizma, prek katerih bi antidepresivi iz skupine SSRI lahko zmanjšali samomorilno ogroženost, sta ojačanje serotoninergičnega prenosa in s tem povečan nadzor agresivnih impulzov16 ter zmanjšanje števila in odzivnosti 5-HT1A avtoreceptorjev (in posledično utišanje negativne povratne zanke, ki zavira sproščanje serotonina iz presinaptične membrane).29

Več kot 60 % posameznikov, ki poskušajo storiti samomor, naj bi v mesecu pred poskusom obiskalo osebnega zdravnika.30 Pomembno je, da zdravnik v takem primeru pri pacientu stisko prepozna. Čeprav smo zaenkrat še daleč od tega, da bi identificirali označevalce, s pomočjo katerih bi lahko zanesljivo napovedali samomorilno vedenje, nekateri znanstveniki upajo, da bodo morda nekoč v prihodnosti ti lahko koristili kot objektivni pripomoček pri pravočasnem prepoznavanju samomorilne stiske posameznika.

    ___
  1. Thomas, C. First suicide note?. Br Med J, 1980. 281(6235): p. 284-285. 

  2. World Health Organisation. Suicide data. https://www.who.int/mental_health/prevention/suicide/suicideprevent/en/. World Health Organisation. Objavljeno 2018. Citirano dne 5. 9. 2020. 

  3. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Statistika umrljivosti zaradi samomora v Sloveniji v letu 2018. Nacionalni inštitut za javno zdravje. https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/statistika_umrljivosti_zaradi_samomora_v_sloveniji_v_letu_2018.pdf. Objavljeno 2018. Citirano dne 5. 9. 2020. 

  4. Bachmann, S. Epidemiology of Suicide and the Psychiatric Perspective. Int J Environ Res Public Health, 2018. 15(7): p. 1425. 

  5. Roškar, S. Priloga 1 – Podatki o samomoru v Sloveniji in trend samomorilnosti. Nacionalni inštitut za javno zdravje. https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/priloga_1_podatki_o_samomoru_v_sloveniji_in_trend_samomorilnosti_0.pdf. Objavljeno 2017. Citirano dne 5. 9. 2020. 

  6. Beautrais, A.L., Joyce, P.R., Mulder, R.T. Risk factors for serious suicide attempts among youths aged 13 through 24 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996. 35(9): p. 1174-1182. 

  7. Shaffer, D., Gould, M.S., Fisher, P., et al. Psychiatric diagnosis in child and adolescent suicide. Arch Gen Psychiatry, 1996. 53(4): p. 339-348. 

  8. Mann, J.J., Arango, V. Integration of neurobiology and psychopathology in a unified model of suicidal behavior. J Clin Psychopharmacol, 1992. 12(2 Supl): p. 2S-7S. 

  9. Shaw, D.M., Camps, F.E., Eccleston, E.G. 5-Hydroxytryptamine in the hind-brain of depressive suicides. Br J Psychiatry, 1967. 113(505): p. 1407-1411. 

  10. Bortolato, M., Pivac, N., Muck Seler, D., Nikolac Perkovic, M., Pessia, M., Di Giovanni, G. The role of the serotonergic system at the interface of aggression and suicide. Neuroscience, 2013. 236: p. 160-185. 

  11. Menon, V., Kattimani, S. Suicide and Serotonin: Making Sense of Evidence. Indian J Psychol Med, 2015. 37(3): p. 377-378. 

  12. Nordström, P., Samuelsson, M., Asberg, M., et al. CSF 5-HIAA predicts suicide risk after attempted suicide. Suicide Life Threat Behav, 1994. 24(1): p.1-9. 

  13. Gvion, Y., Apter, A. Aggression, impulsivity, and suicide behavior: a review of the literature. Arch Suicide Res, 2011. 15(2): p. 93-112. 

  14. Ryding, E., Lindström, M., Träskman-Bendz, L. The role of dopamine and serotonin in suicidal behaviour and aggression. Prog Brain Res, 2008. 172: p. 307-315. 

  15. Lin, P.Y., Tsai, G. Association between serotonin transporter genepromoter polymorphism and suicide: results of a meta-analysis. Biol Psychiatry, 2004. 55: p. 1023–30. 

  16. Purselle, D.C., Nemeroff CB. Serotonin transporter: a potential substrate in the biology of suicide. Neuropsychopharmacology, 2003. 28(4): p. 613-619. 

  17. Arango, V., Underwood MD, Mann JJ. Serotonin brain circuits involved in major depression and suicide. Prog Brain Res, 2002. 136: p. 443-453. 

  18. Ernst, C., Mechawar N, Turecki G. Suicide neurobiology. Prog Neurobiol, 2009. 89(4): p. 315-333. 

  19. Offord, C. What Neurobiology Can Tell Us About Suicide. https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922. The Scientist. Objavljeno dne 13. 1. 2020. Citirano dne 5. 9. 2020. 

  20. Badawy, A.A., Morgan, C.J., Lovett, J.W., Bradley, D.M., Thomas, R. Decrease in circulating tryptophan availability to the brain after acute ethanol consumption by normal volunteers: implications for alcohol-induced aggressive behaviour and depression. Pharmacopsychiatry, 1995. 28 Supl 2: p. 93-97. 

  21. van Heeringen, K. The neurobiology of suicide and suicidality. Can J Psychiatry, 2003. 48(5): p. 292-300. 

  22. O’Connor, D.B., Green, J.A., Ferguson, E., O’Carroll, R.E., O’Connor, R.C. Effects of childhood trauma on cortisol levels in suicide attempters and ideators. Psychoneuroendocrinology, 2018. 88: p. 9-16. 

  23. Torres-Platas, S.G., Cruceanu, C., Chen, G.G., Turecki, G., Mechawar, N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav Immun, 2014. 42: p. 50-59. 

  24. Lund-Sørensen, H., Benros, M.E., Madsen, T., et al. A Nationwide Cohort Study of the Association Between Hospitalization With Infection and Risk of Death by Suicide. JAMA Psychiatry, 2016. 73(9): p. 912–919. 

  25. Torres-Platas, S.G., Cruceanu, C., Chen, G.G., Turecki, G., Mechawar, N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav Immun, 2014. 42: p. 50-59. 

  26. Healy, D., Whitaker, C. Antidepressants and suicide: risk-benefit conundrums. J Psychiatry Neurosci, 2003. 28(5): p. 331-337. 

  27. Steinberg, L.J., Rubin-Falcone, H., Galfalvy, H.C., et al. Cortisol Stress Response and in Vivo PET Imaging of Human Brain Serotonin 1A Receptor Binding. Int J Neuropsychopharmacol, 2019. 22(5): p. 329-338. 

  28. Ahmedani, B.K., Stewart C., Simon G.E., et al. Racial/Ethnic differences in health care visits made before suicide attempt across the United States. Med Care, 2015. 53(5): p. 430-435. 

Alina Holnthaner,
študentka medicine,
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani