SiNAPSA, četrtek, 25. maj 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Srečanje dveh velikanov: možganov in imunskega sistema

Matej Markota

Ureditev motoričnega sistema je natančno popisana od “homunkulusa” v možganih, motoričnih traktov v hrbtenjači, pa vse do delovanja motorične ploščice med živci in mišicami. Kljub tesni interakciji med imunskim sistemom in možgani, je ureditev “imunskega živčnega sistema” še vedno slabo raziskano področje.

Matej MarkotaVsak poskus razlage prepletanja dveh tako zapletenih sistemov kot sta imunski sistem in centralni živčni sistem (CŽS) je do neke mere obsojen na poenostavljene in naivne zamisli. Namen prispevka ni pregled področja. S prispevkom želim le nakazati, da strogo ločevanje imunskih procesov od možganov ne odseva fiziološke realnosti. Besedilo namenoma postavlja v ospredje redkeje obravnavane nevroimunološke teme, kot sta normalen razvoj možganov in vloga imunskega sistema pri psihiatričnih motnjah. Multipla skleroza in okužbe CŽS so področja, ki so bralcu verjetno bolj znana in jih prispevek ne obravnava.

Imunski organi pri človeku, kot naprimer vranica, priželjc in bezgavke, so bogato oživčeni. Komunikacijo med živčnim sistemom in imunskimi funkcijami lahko zasledimo že pri enostavnem organizmu kot je C. elegans, ki nima ne dovršenega imunskega sistema, ki bi bil primerjljiv s človeškim, ne zapletenega živčnega sistema1 2. Živčevje se je skozi evolucijo razvijalo skupaj z imunskim sistemom in oba uporabljata številne skupne signalne mehanizme. Vzemimo za primer t.i. komplementni sistem, ki je eden najbolje raziskanih delov človekovega prirojenega imunskega sistema. Aktivacija komplementnega sistema omogoča označevanje mikroorganizmov ter okuženih in odmirajočih lastnih celic. Temu sledi t.i. fagocitoza, proces, pri katerem sosednje imunske celice požrejo in razgradijo s komplementom označene strukture. Tekom normalnega razvoja CŽS nastane več sinaps, kot jih ima odrasla oseba, zato pride med razvojem možganov do odstranjevanja in uničevanja številnih odvečnih sinaps. Nedavno je skupina Stevens et al. pokazala, da je prav komplementni sistem odgovoren za označevanje šibkih sinaps, ki jih je potrebno med normalnim razvojem odstraniti3. Uničevanje s komplementom označenih sinaps pa poteka s pomočjo celic mikroglije, ki so glavne fagocitne “imunske“ celice v možganih3. Tekom evolucije verjetno ni bilo smiselno odkrivati novih mehanizmov za odstranjevanje neželenih struktur v različnih organskih sistemih. Zaradi zgodovinskih razlogov sicer najbolje prepoznamo delovanje komplementnega sistema ob okužbah. Vse bolj pa postaja jasno, da imajo molekule, ki jih uporablja imunski sistem svojo vlogo v povsem fizioloških možganskih procesih in ne samo ob vnetjih, nevrodegeneraciji in drugih bolezenskih stanjih.

Če imajo “imunske molekule” vlogo v zdravih možganih3 4 5 6 je tudi “nevrotransmiterske molekule”, kot sta acetilholin in dopamin mogoče v izobilju najti v belih krvničkah. Zgovorna je že sama zgodovina raziskovanja nevrotransmiterjev. Henry H. Dale, ki je prejel Nobelovo nagrado za odkritje prvega nevrotransmiterja, acetilholina, je to molekulo izoliral v vranici 7. Novejše raziskave kažejo, da acetilholina v vranici sploh ne tvorijo nevroni, ampak skupina limfocitov T8.

Poleg tega, da uporabljata enake signalne mehanizme, poteka med imunskim sistemom in CŽS tudi bogata komunikacija. Vpliv imunskih celic na možgane se nazorno pokaže ob akutnih okužbah. V tem primeru citokini, ključne signalne molekule imunskega sistema, povzročijo povišano telesno temperaturo, utrujenost, pomanjkanje apetita ter močne vedenjske, kognitivne in emocionalne spremembe. Pri tem imajo ključno vlogo vagusni živec ter citokinski receptorji v CŽS9 10. Komunikacija med CŽS in imunskim sistemom pa poteka obojestransko. Podobno kot periferni živci uravnavajo delovanje mišičnih celic, imajo lahko tudi neposreden vpliv na imunske celice11 12. Ključno vlogo v imunskih refleksnih lokih ima ponovno vagusni živec, ki sestavlja ključni del t.i. holinergične protivnetne poti11 12. Razumevanje delovanja živčevja na imunske celice bi lahko pomembno vplivalo na razvoj tarčnega zdravljenja avtoimunskih bolezni, kot je revmatoidni artritis ter vnetnih bolezni kot so sepsa, kolitisi in vnetja trebušne slinavke11 12 13.

Mostovi med nevroznanostjo in drugimi področji interne medicine bi lahko pomembno obogatili razumevanje internističnih in možganskih bolezni. Poenostavljanje in ločevanje možganov od drugih telesnih funkcij ima sicer didaktično vrednost, vendar je lahko hkrati tudi škodljivo za razumevanje bolezni, obravnavo bolnikov in za znanstveni napredek.

Vloga “imunskuh molekul” v patofiziologiji shizofrenije

V nadaljevanju prispevka želim prikazati pomen prepletanja imunskega sistema in CŽS za razumevanje psihiatričnih motenj. Čeprav je tema pomembna za številne motnje, je tu prikazana na primeru shizofrenije.

Genetske raziskave14 15, farmakološki podatki16 17 18, slikovne preiskave19 20, klinični potek21, spremembe v krvi22 23 24 25 in likvorju26 ter postmortem spremembe v možganih 27(Benes 2007) kažejo na povezavo med shizofrenijo in “imunskimi molekulami“. Že enostavna nesteroidna protivnetna zdravila, kot je aspirin, imajo ugodne učinke na simptome bolnikov s shizofrenijo16. Razlag o povezavi med imunskim sistemom in shizofrenijo je več21 28, v besedilu sledi ena od možnih interpretacij. Razumevanje povezav med imunskim sistemom in shizofrenijo bi lahko omogočilo izboljšanje diagnostičnih in terapevtskih možnosti25 29.

Shizofrenija je verjetno nevrorazvojna motnja30 31 32, kar pomeni, da nastanejo možganske spremembe, ki so povezane z nastankom te bolezni že med samim razvojem ploda v maternici. Prepričljiva je povezava med okužbami matere med nosečnostjo in nastankom shizofrenije v pozni adolescenci33 34 35 36 37. Povečano tveganje za nastanek shizofrenije ni povezano z enim patogenom, ampak z različnimi nalezljivimi boleznimi kot je gripa38 39 40, rdečke41, toksoplazmoza35, herpes simplex42 ter spolne in genitalne okužbe43 matere med nosečnostjo. Pomembno je poudariti, da pri tem ne gre za okužbo samega ploda, ki bo razvil shizofrenijo, ampak za okužbo matere44. Zdi se, da je že sama aktivacija materinega imunskega sistema tista, ki poveča tveganje za nastanek shizofrenije44.

Citokini, ki jih ob okužbi tvorita mati ali posteljica, lahko preidejo v krvni obtok ploda44 45 46. Ker imajo citokini in druge “imunske molekule” med normalnim razvojem možganov pomembno vlogo3 4 5 6 44, lahko spremembe teh molekul med nosečnostjo zmotijo pravilen razvoj CŽS in povečajo tveganje za nastanek shizofrenije 44 47 48 49.

Ne samo okužbe, tudi psihosocialni stres50 29 med nosečnostjo je povezan z nastankom shizofrenije. Tudi pri odraslih bolnikih s shizofrenijo psihosocialni stres pogosto sproži psihotične simptome, vedno pa spremlja samo bolezen51 52 29. Psihosocialni stres, podobno kot okužbe, vpliva na raven citokinov v telesu53. Zanimivo je, da nekateri citokini vpleteni v biologijo psihosocialnega stresa, v živalskih modelih povzročajo spremembe možganov, povezane z razvojem shizofrenije54 55. Potrebno je poudariti, da se večina okužb in stresnih dogodkov med nosečnostjo ne konča z razvojem shizofrenije44. Ta nastane pri genetsko občutljivih osebah. Številni geni, ki povečajo tveganje za nastanek shizofrenije pa kodirajo prav citokine15 in druge “imunske molekule“56.

Vloga “imunskih molekul“ v patofiziologiji psihiatričnih motenj je že dalj časa predmet raziskav številnih znanstvenih skupin. Pomanjkljivo razumevanje vloge teh molekul v normalnih možganskih procesih predstavlja eno največjih ovir pri zasnovi današnjih raziskav in interpretaciji rezultatov. Vendar zanimanje za nevroimunološke procese v zdravih možganih raste, kar na področju biološke psihiatrije obljublja zanimivo obdobje.

    ___
  1. Kawli T, He F, Tan MW. It takes nerves to fight infections: insights on neuro-immune interactions from C. elegans. Dis Model Mech. 2010;3(11-12):721-31. 

  2. Sun J, Singh V, Kajino-Sakamoto R, Aballay A. Neuronal GPCR controls innate immunity by regulating noncanonical unfolded protein response genes. Science. 2011 May 6;332(6030):729-32. 

  3. Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, Howell GR, Christopherson KS, Nouri N, Micheva KD, Mehalow AK, Huberman AD, Stafford B, Sher A, Litke AM, Lambris JD, Smith SJ, John SW, Barres BA. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131(6):1164-78. 

  4. Burns TM, Clough JA, Klein RM, Wood GW, Berman NE. Developmental regulation of cytokine expression in the mouse brain. Growth Factors. 1993;9:253–258. 

  5. Pousset F. Developmental expression of cytokine genes in the cortex and hippocampus of the rat central nervous system. Dev Brain Res. 1994;81:143–146. 

  6. Mehler MF, Kessler JA. Hematolymphopoietic and inflammatory cytokines in neural development. Trends Neurosci. 1997;20:357–365. 

  7. Dale HH, Dudley HW. The presence of histamine and acetylcholine in the spleen of the ox and the horse. J Physiol. 1929;68(2):97-123. 

  8. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdés-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, Tusche MW, Pavlov VA, Andersson U, Chavan S, Mak TW, Tracey KJ. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011;334(6052):98-101. 

  9. Watkins LR, Goehler LE, Relton JK, Tartaglia N, Silbert L, Martin D, Maier SF. Blockade of interleukin-1 induced hyperthermia by subdiaphragmatic vagotomy: evidence for vagal mediation of immune-brain communication. Neurosci Lett. 1995;183(1-2):27-31. 

  10. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications. Ann N Y Acad Sci. 2001;933: 222–234. 

  11. Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest 2007;117:289–96. 

  12. Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. 2009;9(6):418-28 

  13. Koopman FA, Stoof SP, Straub RH, Van Maanen MA, Vervoordeldonk MJ, Tak PP. Restoring the balance of the autonomic nervous system as an innovative approach to the treatment of rheumatoid arthritis. Mol Med. 2011;17(9-10):937-4. 

  14. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. Large recurrent microdeletions in schizophrenia. Nature 2008;455:232–7. 

  15. Zaharieva I, Georgieva L, Nikolov I, Kirov G, Owen MJ, O’Donovan MC, Toncheva D. Association study in the 5q31-32 linkage region for schizophrenia using pooled DNA genotyping. BMC Psychiatry. 2008; 25;8:11. 

  16. Laan W, Grobbee DE, Selten JP, Heijnen CJ, Kahn RS, Burger H (2010): Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: Results from a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Clin Psychiatry 71:520 –527. 

  17. Müller N, Krause D, Dehning S, Musil R, Schennach-Wolff R, Obermeier M, et al. (2010): Celecoxib treatment in an early stage of schizophrenia: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib augmentation of amisulpride treatment. Schizophr Res 121:118– 124. 

  18. Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Hashioka S, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Utsumi H, Kanba S. Anti-Inflammatory properties of antipsychotics via microglia modulations: are antipsychotics a ‘fire extinguisher’ in the brain of schizophrenia? Mini Rev Med Chem. 2011;11(7):565-74. 

  19. van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, Kloet R, Schuitemaker A, Caspers E, Luurtsema G, Windhorst AD, Cahn W, Lammertsma AA, Kahn RS. Microglia activation in recent-onset schizophrenia: a quantitative (R)-[11C]PK11195 positron emission tomography study. Biol Psychiatry. 2008;64(9):820-2. 

  20. Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med. 2009;50(11):1801-7. 

  21. Jones AL, Mowry BJ, Pender MP, Greer JM. Immune dysregulation and self-reactivity in schizophrenia: do some cases of schizophrenia have an autoimmune basis? Immunol Cell Biol. 2005;83(1):9-17. 

  22. Heath RG, Krupp IM. Schizophrenia as an immunologic disorder. I. Demonstration of antibrain globulins by fluorescent antibody techniques. Arch Gen Psychiatry. 1967;16(1):1-9. 

  23. Lin A, Kenis G, Bignotti S, Tura GJ, De Jong R, Bosmans E, et al. The inflammatory response system in treatment–resistant schizophrenia: increased serum interleukin-6. Schizophr Res 1998;32(1):9–15. 

  24. Fan XD, Pristach C, Liu EY, Freudenreich O, Henderson DC, Goff DC. Elevated serum levels of C-reactive protein are associated with more severe psychopathology in a subgroup of patients with schizophrenia. Psychiat Res 2007;149(1–3):267–71. 

  25. Reale M, Patruno A, De Lutiis MA, Pesce M, Felaco M, Di Giannantonio M, Di Nicola M, Grilli A. Dysregulation of chemo-cytokine production in schizophrenic patients versus healthy controls. BMC Neurosci. 2011;12:13. 

  26. Nikkilä HV, Müller K, Ahokas A, Miettinen K, Rimón R, Andersson LC. Accumulation of macrophages in the CSF of schizophrenic patients during acute psychotic episodes. Am J Psychiatry. 1999;156(11):1725-9. 

  27. Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M. Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(24):10164-9. 

  28. Monji A, Kato T, Kanba S. Cytokines and schizophrenia: microglia hypothesis of schizophrenia. Psychiat Clin Neurosci 2009;63(3):257–65. Müller N, Krause D, Dehning S, Musil R, Schennach-Wolff R, Obermeier M, et al. (2010): Celecoxib treatment in an early stage of schizophrenia: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib augmentation of amisulpride treatment. Schizophr Res 121:118– 124. 

  29. Kinney DK, Hintz K, Shearer EM, Barch DH, Riffin C, Whitley K, Butler R. A unifying hypothesis of schizophrenia: abnormal immune system development may help explain roles of prenatal hazards, post-pubertal onset, stress, genes, climate, infections, and brain dysfunction. Med Hypotheses. 2010;74(3):555-63. 

  30. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;44:660–669. 

  31. Marenco S, Weinberger DR. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: following a trail of evidence from cradle to grave. Dev Psychopathol 2000;12:501–27. 

  32. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Mol Psychiatry. 2005;10:434–449. 

  33. Brown AS, Susser ES. In utero infection and adult schizophrenia. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8:51–57. 

  34. Brown AS. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia. Schizophr Bull. 2006;32:200–202. 

  35. Torrey EF, Yolken RH. Toxoplasma gondii and schizophrenia. Emerg Infect Dis 2003;9(11):1375–80. 

  36. Torrey EF, Leweke MF, Schwarz MJ, Mueller N, Bachmann S, Schroeder J, et al. Cytomegalovirus and schizophrenia. CNS Drugs 2006;20(11):879–85. 

  37. Patterson PH. Neuroscience. Maternal effects on schizophrenia risk. Science. 2007;318:576–577. 

  38. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry. 1988;45:189–192. 

  39. Limosin F, Rouillon F, Payan C, Cohen JM, Strub N. Prenatal exposure to influenza as a risk factor for adult schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2003;107:331–335. 

  40. Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, Schaefer CA, Wyatt RJ, Bresnahan M, Babulas VP, Susser ES. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(8):774-80. 

  41. Brown AS, Cohen P, Harkavy-Friedman J, Babulas V, Malaspina D, Gorman JM, Susser ES. A.E. Bennett Research Award. Prenatal rubella, premorbid abnormalities, and adult schizophrenia. Biol Psychiatry. 2001;49(6):473-86. 

  42. Buka SL, TsuangMT, Torrey EF, KlebanoffMA, Bernstein D, Yolken RH. Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 1032–1037. 

  43. Babulas V, Factor-Litvak P, Goetz R, Schaefer CA, Brown AS. Prenatal exposure to maternal genital and reproductive infections and adult schizophrenia. Am J Psychiatry. 2006;163:927–929. 

  44. Meyer U, Feldon J, Yee BK. A review of the fetal brain cytokine imbalance hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull 2009;35(5):959–72. 

  45. Letterio JJ, Geiser AG, Kulkarni AB, Roche NS, Sporn MB, Roberts AB. Maternal rescue of transforming growth factor-beta 1 null mice. Science. 1994;264:1936–1938. 

  46. Lennard SN, Stewart F, Allen WR. Transforming growth factor beta 1 expression in the endometrium of the mare during placentation. Mol Reprod Dev. 1995;42:131–140. 

  47. Meyer U, Yee BK, Feldon J. The neurodevelopmental impact of prenatal infections at different times of pregnancy: the earlier the worse? Neuroscientist. 2007;13:241–256. 

  48. Meyer U, Feldon J, Schedlowski M, Yee BK. Towards an immuno-precipitated neurodevelopmental animal model of schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29:913–947. 

  49. Nawa H, Takei N. Recent progress in animal modeling of immune inflammatory processes in schizophrenia: implication of specific cytokines. Neurosci Res. 2006;56:2–13. 

  50. Huttunen MO, Niskanen P. Prenatal loss of father and psychiatric disorders.Arch Gen Psychiat 1978;35(4):429–31. 

  51. Ventura J, Nuechterlein KH, Lukoff D, Hardesty JP. A prospective study of stressful life events and schizophrenic relapse. J Abnorm Psychol 1989;98(4):407–11. 

  52. Norman RM, Malla AK. A prospective study of daily stressors and symptomatology in schizophrenic patients. Soc Psychiat Psychiatr Epidemiol 1994;29(6):244–9. 

  53. Sjögren E, Leanderson P, Kristenson M, Ernerudh J. Interleukin-6 levels in relation to psychosocial factors: studies on serum, saliva, and in vitro production by blood mononuclear cells. Brain Behav Immun 2006;20:270–8. 

  54. Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J Neurosci. 2007;27:10695–10702. 

  55. Behrens MM, Ali SS, Dugan LL. Interleukin-6 mediates the increase in NADPH-oxidase in the ketamine model of schizophrenia. J Neurosci. 2008;28(51):13957-66. 

  56. Debnath M, Das SK, Bera NK, Nayak CR, Chaudhuri TK. Genetic associations between delusional disorder and paranoid schizophrenia: A novel etiologic approach. Can J Psychiatry. 2006;51(6):342-9. 

Matej Markota, dr. med.