SiNAPSA, ponedeljek, 24. julij 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Kako ultrazvok odpira pot v možgane

Kaja Kolmančič

Še do nedavnega je ultrazvok (UZ) služil za ugotavljanje bolezenskih procesov v telesu. Zdaj postaja terapevtska metoda prihodnosti, ki omogoča neinvazivno odpiranje možgansko-žilne pregrade in zdravljenje možganskih tumorjev ter preko sonogenetike vpliva na delovanje našega živčevja.

Kaja Kolmančič Za ultrazvok smo najbrž že vsi kdaj slišali, naj bo to ultrazvok srca ali ultrazvok ramenskega sklepa. Zanj so značilne človeku neslišne frekvence, torej nad 20 kHz. Ultrazvočna sonda je priključena na električni vir, sprememba napetosti pa v njej povzroči krčenje in raztezanje piezoelektričnih kristalov, kar sproži vzdolžno nihanje snovi. Na mejah različnih tkiv se zaradi različnih gostot tkiva del energije absorbira, del valovanja pa se odbije. Te odboje zazna sonda, pozneje pa sliko rekonstruira računalnik.

V primeru fokusiranega ultrazvoka (FUS) ne gre za sliko, temveč za njegov učinek v želeni točki telesa. Ker tako kot pri običajnem UZ uporabljamo sondo, je prva velika prednost fokusiranega ultrazvoka neinvazivnost. Fokusiran ultrazvok ima tudi zelo dobro prostorsko ločljivost, ki znaša do enega milimetra. Fokusiranje dosežemo na dva načina: z ukrivljenostjo sondine membrane (transducerja) in visoko frekvenco. Vendar pa večja frekvenca prinaša tudi večjo verjetnost termičnih in mehanskih stranskih učinkov, obenem pa močno zmanjša prenos signala. Ko govorimo o aplikaciji na možganih, se največja oslabitev signala zgodi na poti skozi lobanjo.

Ena prvih kliničnih aplikacij FUS-a je bilo uničenje (ablacija) materničnih fibromov, pri čemer se izkorišča termični učinek fokusiranega ultrazvoka. Ker je cilj uničiti točno določeno majhno tkivo, je za sam poseg nujno potrebna dobra navigacija. Za možgane se je razvila metoda transkranialni z magnetno resonanco vodeni visoko intenzivni fokusirani ultrazvok (angl. transcranial MR guided high intensity focused ultrasound, krajše tcMRgHIFU). Na samo anatomsko sliko možganov se za boljši nadzor doda še barvni prikaz temperature v možganih. Sprva se za potrditev lokacije uporabi le malo višja temperatura, za samo destrukcijo pa se ta poveča na 55–60 °C. Klinični poskusi trenutno potekajo za tremor, dominantno parkinsonovo bolezen, kronično nevropatsko bolečino in esencialni tremor.


Slika 1. Več centrov po svetu ima Insightec ExAblate Brain System – sistem za ablacijo globokih možganskih struktur, sestavljen iz MR-navigacije in čelade, ki prenaša FUS.

Ablacija ni vedno primerna metoda, saj povzroči nepovratno uničenje tkiva, a je bil razvoj sistema potreben za naslednjo mikavno uporabo, in sicer za začasno odprtje možgansko-žilne bariere. Ta je sestavljena iz plasti celic, ki obdaja žilje možganov. Njena glavna naloga je, da škodljivim toksinom, bakterijam ali virusom preprečuje vstop v možgane, a obenem s tem onemogoči prenos večjih molekul, kamor sodijo tudi zdravila in imunske celice. V tem primeru koristimo mehanski učinek stimulacije. FUS sproži spremembe tlaka v mediju, kar botruje nastanku mikromehurčkov. Najverjetnejša hipoteza je, da krčenje in raztezanje teh mehurčkov povzroči razmik endotelijskih celic, ki držijo pregrado. Vendar pa so za to potrebne visoke frekvence oziroma energije. Odločili so se, da bodo problem rešili tako, da bodo prej vbrizgali mikromehurčke, ki so že več let v klinični uporabi kot kontrastno sredstvo pri diagnostičnem ultrazvoku.

Pri živalih so uspešno začasno odprli bariero lokalno za več ur in pri tem niso našli poškodb okoliškega tkiva. Novembra 2015 pa so prvi tak poskus uspešno izvedli na pacientki z možganskim tumorjem v Sunnybrook Centru v Torontu. Prvi dan je pacientka prejela manjšo dozo kemoterapije preko kubitalne vene. Potem so ji za potrditev lokacije tumorja kot tudi za nadzor temperature nadeli stereotaktičen okvir za tcMRIgFUS. Sledilo je vbrizganje mikromehurčkov v krvni obtok. S pomočjo magnetnoresonančnih slik so s FUS-om sonicirali področje okoli tumorja. Zatem so pacientki vbrizgali še kontrastno sredstvo in pokazali, da je barvilo prehajalo skozi bariero le na želenem področju za nekaj ur. Za postopek so izbrali paciente, ki so bili že uvrščeni na čakalno listo za operacijo. Tako bodo lahko primerjali koncentracijo kemoterapevtikov in velikosti tumorjev pri pacientih s predhodno stimulacijo s FUS-om in brez nje.

Zadnjih deset let FUS prodira tudi na področje nevromodulacije, s katero lahko stimuliramo ali inhibiramo nevronsko tkivo ali zanke. S stimuliranjem talamusa so dosegli izločanje nevrotransmiterjev, po drugi strani pa so pri miših prekinili epileptični napad. Tu se uporablja nizka energija z nizkimi frekvencami (LIFUP) in izkoriščamo mehanski učinek. V primerjavi z ablacijo je to reverzibilna sprememba in za razliko od farmakološkega zdravljenja ima nevromodulacija neposreden in fokalni učinek. Dobro prostorsko ločljivost so na živalih dokazali s stimuliranjem tako površja - motoričnega korteksa, ko so dosegli premik sprednjih tačk, kot tudi globine, ko so stimulirali nervus abducens za specifičen premik zrkel podgane.

FUS ima širok spekter uporabe: od zdravljenja nevroloških in psihiatričnih bolezni, blokade živcev ob bolečini, do metode »brain mappinga« in preiskovanja funkcionalnosti. Ljudje so po stimulaciji somatosenzorične skorje s FUS-om navajali občutke premika, ob stimulaciji globokih tkiv na roki pa prenehanje kronične bolečine.

Kaj pa, če bi s FUS-om lahko nadzorovali ali aktivirali poljubne celice v telesu? Septembra 2015 je v nekaj dneh po svetovnem spletu zakrožil članek o sonogenetiki – metodi, ki omogoča kontroliranje genetsko spremenjenih celic s FUS-om. Preiskovali so njegov vpliv na glisto C. elegans. Ta ima točno 302 nevrona in vsak izmed njih ima svoje ime ter znano funkcijo. Ugotovili so, da lahko vzdražijo določene motorične nevrone preko mehano-senzitivnih kanalčkov, ki ob vzdraženju aktivirajo celico oziroma, če so te celice motorični nevroni, dosežejo premik živali. Ko so v genetsko modificirane živali vnesli mutacijo teh kanalčkov, niso mogli več vplivati na njihovo gibanje. Torej potrebujemo za delovanje kanalčke, ki so ali pa niso prisotni v tkivu. Sonogenetika predpostavlja, da lahko preko mikromehurčkov ali vektorskih virusov vnesemo v celico gen za tak občutljiv kanalček in tako s FUS-om, neinvazivno in kjerkoli v telesu aktiviramo celico po svojiih željah.

Seveda pa je to šele začetek. Sama aktivacija celic ni dovolj. Navsezadnje lahko aktivacija preko mehano-senzitivnih kanalčkov vodi v ekscitotoksičnost in celično smrt. Prav tako še ne vemo, kakšne parametre moramo uporabiti in kaj z njimi izzovemo na celični kot tudi na vedenjski ravni. Vendar pa je FUS metoda, ki na neinvaziven način omogoča mnogo različnih učinkov v našem živčevju in tudi v drugih delih telesa.

Priporočeno branje

  • http://www.fusfoundation.org
  • http://sunnybrook.ca/media/item.asp?i=1351
  • http://www.insightec.com/
  • Ibsen S., Tong A., Schutt C. et al. Sonogenetics is a non-invasive approach to activating neurons in Caenorhabditis elegans. Nature, sept 2015.
  • Min B., Bystritsky A., et al. Focused ultrasound-mediated suppression of chemically-induced acute epileptic EEG activity. BMC Neuroscience 2011, 12:23.

Kaja Kolmančič, dr.med.
Inštitut za patofiziologijo
Medicinska fakulteta
Univerza v Ljubljani

Sprejeto: marec 2016
Objavljeno: marec 2016