SiNAPSA, sreda, 26. april 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Zika virus in magnetnoresonančna diagnostika nepravilnosti osrednjega živčevja pri plodu

Rok Banko, Tina Vipotnik Vesnaver

Epidemija okužbe z virusom zika (ZIKV) predstavlja svetovni javnozdravstveni problem, saj se nezadržno širi. Epidemija se je začela v Braziliji konec leta 2015 in v nekaj mesecih zajela Južno in Srednjo Ameriko. Odkriti so že avtohtoni primeri okužbe na Floridi, o številnih novih primerih okužbe z ZIKV poročajo tudi iz Azije. V Evropi avtohtonih primerov okužbe za zdaj še nismo zasledili. Okužba z ZIKV v nosečnosti lahko povzroči okvare osrednjega živčevja pri plodu. Poznavanje značilnih magnetnoresonančnih morfoloških sprememb, ki jih povzroča ZIKV na možganih, nam je lahko v veliko pomoč pri prenatalnem odkrivanju okužbe.

Uvod

ZIKV je arbovirus (rod flavivirusov), ki je bil prvič izoliran leta 1947 iz krvi primatov v gozdu Zika v Ugandi 1 2 3 4. Prenaša se s komarji vrste aedes s človeka na človeka, vertikalno z matere na plod in s spolnimi stiki1 3. Prva večja epidemija z virusom je izbruhnila leta 2007 v Mikroneziji, sledila ji je epidemija v Francoski Polineziji med letoma 2013 in 20141 2. Trenutno smo v Braziliji in sosednjih državah priča do zdaj največji epidemiji, v kateri naj bi bilo do decembra 2015 z virusom okuženih več kot 1,3 milijona ljudi2. Okužba se nezadržno širi tudi v sosednje države.

Čeprav je okužba z ZIKV do nedavnega veljala za blago in samoomejujočo, je velik porast števila novorojenih otrok z mikrocefalijo med trenutno epidemijo vzbudil sum na morebitno vzročno povezanost med kongenitalno okužbo z ZIKV in okvaro možganov. Ta povezava je bila potrjena konec leta 2015 z neposrednim dokazom prisotnosti virusnih delcev v možganih ploda z mikrocefalijo2.

Zgodnje odkrivanje in natančna ocena patoloških sprememb pri prirojeni okužbi z ZIKV sta ključna za nadaljnjo obravnavo in svetovanje. Pomembno vlogo poleg ultrazvočne preiskave (UZ), ki je presejalna metoda v nosečnosti, ima MR možganov. Poznavanje značilnih sprememb v možganovini, ki jih povzroča kongenitalna okužba z ZIKV je za radiologa nujno, toliko bolj, ker je 80 % okuženih nosečnic asimptomatskih3, zaradi česar je diagnostika še dodatno otežena.

MR značilnosti z ZIKV okuženih možganov ploda

Slika 1
Slika 1. MR plodu, gestacijska starost 29 tednov; T2 obtežena sekvenca v aksialni ravnini preko bazalnih jeder. Zmanjšan volumen možganovine, najizraziteje frontalno, kjer sta desnostransko vidni drobni psevdocisti (rdeča puščica). Razširjena okcipitalna rogova stranskih ventriklov (modra puščica) in širši perifernimi likvorski prostori.

Najbolj izstopajoča patološka sprememba pri plodih, okuženih z ZIKV je izrazito zmanjšan volumen možganovine – mikrencefalija s posledično zmanjšanim obsegom glave – mikrocefalijo (Slika 1). Le ta je bila ugotovljena pri skoraj vseh opisovanih primerih. V študiji, ki jo je opravila Soares de Oliviera-Szejnfeld s sodelavci5, je opisanih nekaj primerov z normalnim obsegom glave, ki pa je bil posledica obstruktivnega hidrocefalusa ob sicer zmanjšanem volumnu možganovine.

Pri večini plodov je prisotna ventrikulomegalija zaradi zmanjšanega volumna okoliškega parenhima (ex vacuo), v nekaterih primerih asimetrična, običajno sta izraziteje razširjena stranska ventrikla v predelu atrijev. V okcipitalnih rogovih so lahko prisotna septa. Zaradi zmanjšanega volumna možganovine so širši tudi subarahnoidni prostori po konveksitetah hemisfer4 5.

Slika 2
Slika 2. T2 obtežena sekvenca v koronarni ravnini preko bazalnih jeder. Izrazit zaostanek v giraciji, (rdeča puščica) z odprtima Silvičnima fisurama (modra puščica).

Značilne so tudi motnje v razvoju možganske skorje s poenostavljenim vzorcem giracije in široko odprtima Silvičnima brazdama. Lahko so simetrične ali asimetrične, pri večini otrok pa je najbolj prizadet čelni reženj 3 4. Pogosteje opisovane spremembe so lizencefalija, pahigirija in/ali področja polimikrogirije 1 3 4 5 (Slika 2).

Distrofične kalcinacije, ki so pretežno punktiformne, redkeje linearne ali grobe, so locirane predvsem na stiku med možgansko skorjo in subkortikalno belo možganovino 3 4 5. Prisotne so lahko tudi v bazalnih ganglijih, v možganski skorji in predvsem pri težjih oblikah infratentorialno4 5. Periventrikularne kalcinacije so opisovane le pri novorojencih z izrazito stanjšanim možganskim parenhimom, zato je natančna ocena lokalizacije pri njih nezanesljiva5. Za prikaz kalcinacij, ki jih sicer bolje vidimo z ultrazvokom, pri plodu opravimo T2GRE sekvenco.

Slika 3
Slika 3. T2 obtežena sekvenca v koronarni ravnini preko parietookcipitalnih režnjev in malih možganov. Parenhimski psevdocisti obojestransko, večja desno, razširjena okcipitalna rogova stranskih ventriklov in širši likvorski prostori infratentorialno zaradi zmanjšanega volumna malih možganov.

Kongenitalna okužba z ZIKV povzroča tudi motnje v razvoju korpusa kalozuma (hipoplazijo, hipo/disgenezijo ali agenezijo) 1 3 4 5, hipoplazijo malih možganov in možganskega debla s povečano cisterno magno 1 4 5. V literaturi navajajo tudi zaostanek v mielinizaciji4 (Slika 3).

Opisani so primeri subependimalnih okcipitalnih psevdocist1 (Slika 4) in povečan volumen horoidnega pleteža3.

Slika 4
Slika 4. T2 obtežena sekvenca v sagitalni ravnini. Korpus kalozum je v celoti razvit vendar atrofičen (modra puščica). Zmanjšan je tudi volumen infratentorialnih struktur (rdeča puščica).

Zaradi zmanjšanega volumna možganovine lahko pri novorojencih opazujemo nenormalno obliko glave s prekrivajočimi se lobanjskimi kostmi in odvečno kožo.

Primerjava z drugimi prirojenimi okužbami

V plodovem razvoju na nastanek okvare ne vpliva toliko vrsta nokse kot čas, v katerem pride do škodljivega vpliva na možgane.

Okvare možganov otrok s kongenitalno ZIKV okužbo torej kažejo podobnost s spremembami, ki jih povzročajo nekateri drugi mikroorganizmi. Najpomembnejši med njimi so znani pod kratico TORCH - toksoplazma, rdečke, citomegalovirus (CMV), herpes simpleks virus (HSV), okvare pa povzročajo tudi virus varicella-zoster (VZV), sifilis, parvovirus B19 in še nekateri drugi4.

Pri večini kongenitalnih okužb so prisotne parenhimske kalcinacije, najpogostejše so pri CMV, HSV, VZV in virusu limfocitnega horiomeningitisa (LCMV)1.

Pri okužbi s CMV so kalcinacije za razliko od ZIKV razporejene periventrikularno, medtem ko so pri toksoplazmozi prisotne bolj difuzno, tudi v bazalnih ganglijih, v skorji in v subkortikalni beli možganovini1 4.

Za okužbo s CMV so značilne še psevdociste v temporookcipitalni regiji in v področju germinalnega matriksa, difuzna polimikrogirija, laminarna nekroza in motnje giracije1 4. Podobne spremembe so odkrili pri okužbi z ZIKV.

Kongenitalna okužba z LCMV prav tako privede do mikrocefalije, kortikalne displazije in žariščnih destrukcij možganovine. Radiološka slika polimikrogirijeje bila ugotovljena še pri intrauterini okužbi s HSV1.

Analize so pokazale, da ZIKV okvari tudi male možgane in možgansko deblo. Okvare istih struktur s hipoplazijo in krvavitvami se redko razvijejo tudi pri okužbi s CMV, LCMV lahko povzroči cerebelarno hipoplazijo, okužba s Parvovirusom B19 in HSV pa se lahko kaže s cerebelarnimi krvavitvami1 4.

Kortikalne malformacije so pri okužbi z ZIKV izrazitejše v čelnih režnjih. Takšna frontalna predominanca sprememb za druge kongenitalne okužbe osrednjega živčevja ni značilna4.

Natančen mehanizem vpliva ZIKV na možgane še ni znan. CMV, ki prav tako povzroča mikrocefalijo in kortikalne malformacije, okvari nevralne prekurzorske celice1. Replikacija mikroorganizmov v zarodnih nevronskih celicah namreč privede do uničenja germinalnega matriksa in posledično do zmanjšanja volumna možganovine, ventrikulomegalije, malformacij razvoja skorje, poenostavljenega vzorca giracije, zapoznele mielinizacije in cerebelarne hipoplazije2 4. Izsledki nedavno opravljene študije kažejo, da tudi ZIKV okuži nevroepitelijske zarodne celice in radialne glijske celice ter preko učinka na fosforilizirano TANK vezavno kinazo 1 (pTBK1) povzroči apoptozo in zavoro rasti ter najverjetneje, v kombinaciji z indirektnimi učinki vnetja in spremembami v placenti, vpliva na razvoj možganov6.

Zaključek

Opredelitev MR morfoloških sprememb možganov ploda, okuženega z ZIKV zaenkrat sicer temelji na maloštevilnih analizah MR preiskav, vendar so izsledki vseh zelo podobni in razkrivajo obsežne možganske okvare. Obseg okvar je delno posledica dejstva, da je v vseh opisanih primerih prišlo do ZIKV okužbe v zgodnji nosečnosti. Ti otroci so najverjetneje le vrh ledene gore. ZIKV namreč okvari možgane tudi v tretjem trimestru nosečnosti7, prizadeti novorojenci imajo največkrat normalen obseg glavice, nevrološke okvare pa so lahko manj izražene in se lahko odkrijejo šele kasneje v otrokovem razvoju.

Čeprav je večina morfoloških sprememb nespecifičnih in odvisnih predvsem od gestacijske starosti ploda ob okužbi, se vendarle zdi, da so določene okvare značilne za okužbo z ZIKV. Med njimi izstopata razporeditev kalcinacij na meji med možgansko skorjo in subkortikalno belo možganovino ter izrazitejša prizadetost čelnih režnjev. Ti spremembi pri drugih kongenitalnih okužbah nista opisani in bi lahko predstavljali radiološki marker okužbe.

    ___
  1. Guillemette-Artur P, Besnard M, Eyrolle-Guignot D, Jouannic JM, Garel C. Prenatal brain MRI of fetuses with Zika virus infection. Pediatr Radiol 2016; 46:1032-1039. 

  2. Mlakar J, Korva M, Tul N, et al. Zika Virus Associated with Microcephaly. N Engl J Med 2016; 374: 951-8. 

  3. Driggers RW,Ho CY, Korhonen EM et al. Zika Virus Infection with Prolonged Maternal Viremia and Fetal Brain Abnormalities. N Engl J Med 2016; 374: 2142-2151. 

  4. De Fatima Vasco Aragao M, Van Der Linden V, Brainer-Lima AM et. al. Clinical features and neuroimaging (CT and MRI) findings in presumed Zika virus related congenital infection and microcephaly: retrospective case series study. BMJ 2016; 353:i1901 

  5. De Oliveira-Szejnfeld PS, Levine D, De Oliveira Melo AS et al. Congenital Brain Abnormalities and Zika Virus: What the Radiologist Can Expect to See Prenatally and Postnatally. Radiology 2016; 281(1): 203-218 

  6. Onorati M, Li Z, Liu F et al. Zika Virus Disrupts Phospho-TBK1 Localization and Mitosis in Human Neuroepithelial Stem Cells and Radial Glia. Cell Rep 2016; 16(10): 2576-92. 

  7. Franca GVA, Schuler-Faccini L, Oliveira WK et al. Congenital Zika Virus Syndrome in Brazil: a Case Series of the First 1501 Livebirths with Complete Investigation. The Lancet 2016; 388: 891-897 

Rok Banko, dr. med.
Tina Vipotnik Vesnaver, dr. med.
Klinični inštitut za radiologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Recenzirala:
doc. dr. Katarina Šurlan Popovič, dr. med.
Klinični inštitut za radiologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana

prof. dr. Mara Popović, dr.med.
Inštitut za patologijo
Medicinska fakulteta Ljubljana

Prejeto: 25. 10. 2016
Objavljeno: 6. 11. 2016