SiNAPSA, četrtek, 25. maj 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Vloga črevesnega mikrobioma pri odzivu na stres

Vesna van Midden

V našem črevesju si je poiskalo dom približno 38 × 1012 bakterij1. Ta številka sicer niha tekom dneva, a kljub temu ostane večja ali enaka številu naših – človeških – celic. Ker črevesne bakterije verjetno spremljajo človeštvo že od samih začetkov, ni presenetljivo, da smo v teku evolucije z njimi razvili kompleksen komunikacijski sistem. Znanost v zadnjih letih vedno več pozornosti posveča vplivu mikrobioma na naše možgane, v prispevku pa bo poudarek na interakciji med mikrobiomom in našim odzivom na stres.

Razvoj mikrobioma se prične takoj po rojstvu – način poroda celo določa naše prve kolonije. Prve populacije so pri vaginalnem porodu zaradi prehoda ploda preko vaginalne mikrobiote bakterije vrst Lactobacillus in Prevotella, pri carskem rezu pa so to Staphilococcus in Corynobacterieae, ki sta pogostejša predstavnika kožne mikrobiote 2. Raziskava leta 2015 je pokazala, da je pri otrocih rojenih s carskim rezom, večje tveganje za pojav avtoimunih bolezni v odraslosti3. Do konca tretjega leta se razvije mikrobiom, ki je primerljiv z odraslim4. Na močno povezanost človeške vrste z našim mikrobiomom kaže dejstvo, da materino mleko vsebuje tako prebiotike (oligosaharide, ki so samemu otroku neprebavljivi, omogočajo pa rast bakterij, ki jih porabijo s fermentacijo) ter probiotike (bakterije, ki ugodno vplivajo na črevesno mikrobioto) 5 6.

Mehanizmi interakcije

Interakcija med črevesnim mikrobiomom in našimi možgani se prične že zelo zgodaj. Normalna črevesna mikrobiota namreč igra vlogo že pri samem razvoju možganov in zorenju imunskega odziva4. Do interakcije pride na nivoju imunskega sistema, preko nevralnih poti (tu je glavni deseti možganski živec nervus vagus), po endokrini poti (preko hormonov in nevrotransmiterjev) ter na metabolnem nivoju (dostopnost hranil in proizvajanje modulatornih metabolitov)7.

Črevesni mikrobiom ima odločilno vlogo tudi pri odzivu na stres. Miške vzgojene v sterilnem okolju (t. i. germ-free oz. GF-miši), so pokazale povečano aktivnost hipotalamus-hipofizno-adrenalne (HHA) osi, ki omogoča in uravnava stresni odziv v telesu. Poleg tega so se ob stresorjih odzvale z višjo koncentracijo kortizola (hormona, ki se sprošča iz nadledvične žleze ob stresu) kot miši, ki so bile izpostavljene bakterijam. Po kolonizaciji z Bifidobacterium infantis se je odziv na stres normaliziral, kolonizacija z enteropatogeno E. coli pa je imela ravno nasproten učinek. Za normalizacijo HHA osi je bila potrebna zgodnja rekolonizacija; v kasnejših obdobjih razvoja se navkljub rekolonizaciji odziv na stres ni normaliziral, kar kaže na pomembno vlogo črevesnega mikrobioma pri razvoju negativne povratne zanke v HHA-osi 8.

Raziskovalna skupina, ki je skušala najti morfološke spremembe med možgani GF-mišk in koloniziranih mišk, je našla povečano prostornino amigdale in hipokampusa pri nespremenjeni prostornini celotnih možganov. Prostornina hipokampusa se po rekolonizaciji ni spremenila 9 10. Poleg tega imajo miške, vzgojene v sterilnem okolju, povečano prepustnost krvno-možganske in črevesne bariere ter manj zrele mikroglije (možganskih makrofagov, ki sicer nadzorujejo vnetni odziv v možganih) 11 [^12] 13.

Komunikacija med mikrobiomom in možgani je daleč od enosmerne; na populacije mikroorganizmov lahko naše telo vpliva preko več načinov, eden izmed njih je uravnavanje črevesne gibljivosti in izločanja hormonov, encimov in uravnavanja kislosti 14. Avstralska študija na študentih je pokazala zmanjšano koncentracijo mlečnokislinskih bakterij v blatu med izpitnim obdobjem. S tem so vzročno povezali stres in spremembo v mikrobiomu 15. Nekatere bakterije pa stres v našem telesu celo izkoristijo in preko lastnih receptorjev za naš adrenalin aktivirajo virulentnejši nabor genov 16.

Zanimive pa so študije, ki so opazovale vpliv probiotikov na stresni odziv. Raziskava na miših, ki so prejemale probiotično mešanico, sestavljeno iz B. longum in L. helveticus, je pokazala znižane koncentracije kortizola in adrenalina v krvi po stresnem dražljaju 17.

Seveda pa nam več povedo študije na ljudeh. V francoski študiji leta 2015 so opazovali učinek kombinacije obeh zgoraj omenjenih probiotikov na koncentracijo kortizola v urinu, poleg tega pa dokumentirali njihovo počutje s pomočjo več psiholoških testov za določanje anksioznega, depresivnega in stresnega počutja pri 55-tih zdravih odraslih prostovoljcih obeh spolov. Študija je bila randomizirana, dvojno slepa s placebo skupino. Skupina, ki je 30 dni prejemala kombinacijo B. longum in L. helveticus, je imela statistično značilno zmanjšano koncentracijo kortizola v urinu, na psiholoških testih pa so kazali manj depresivnosti, jeze ter sovražnosti. Kazali so tudi manj občutkov samoobtoževanja, medtem ko se je kontrolna skupina samoocenila bolj pozitivno. Skupina, ki je prejemala probiotik, je poročala o večji zbranosti pri spoprijemanju s stresom. Vzporedno so pri tej študiji opazovali učinek enake kombinacije probiotikov na podgane, pri katerih je bilo statistično značilno zmanjšano anksiozno obnašanje18. Kljub temu da na prvi pogled ta študija kaže velik potencial, se moramo zavedati, da je šlo za relativno majhen vzorec in bi bilo smiselno študijo ponoviti na večjem vzorcu.

Prav tako zanimiva, a tudi relativno majhna, pa je študija na 36 zdravih osebah ženskega spola, kjer so opazovali vpliv štiritedenskega uživanja mešanice probiotikov na možgansko aktivnost. Osebe so bile razdeljene v tri skupine, prva je prejemala mešanico probiotikov, druga nefermentiran mlečni proizvod, tretja pa ni prejela ničesar. S pomočjo funkcijske magnetne resonance (fMR) so pred in po zaključenih štirih tednih izmerili aktivnost možganov v mirovanju ter ob opazovanju različnih čustvenih obraznih izrazov.

Pri prepoznavanju čustvenih izrazov se v možganih aktivira široka mreža, pri kateri sodelujejo deli možganov, zadolženi za pozornost, zaznavo, čustva in integracijo, zato je opazovanje aktivnosti med opazovanjem čustvenih izrazov primerno za prepoznavanje rahlih sprememb v nadzoru čustev. Tako je na primer pri anksioznih osebah odziv pri opazovanju čustvenih izrazov glede na zdravo populacijo spremenjen.

Osebe, ki so uživale probiotike, so imele po štirih tednih uživanja probiotika znižano aktivnost zgoraj omenjene možganske mreže pri reakciji na čustven dražljaj v primerjavi z aktivnostjo pred pričetkom uživanja. Nasprotno je skupina, ki ni prejemala ničesar, kazala povečano aktivnost. Uživanje probiotika je v primerjavi s stanjem pred probitokom zmanjšalo aktivnost v skorji insule, primarni somatosenzorni skorji, okcipitalnem režnju, amigdali in cingulatnem girusu, povečalo pa je aktivnost prefrontalnega korteksa. Pri skupini, ki ni prejela ničesar, pa je bila aktivnost v naštetih področjih ravno nasprotna. Iz tega sledi, da je uživanje probiotikov in s tem spremenjena črevesna mikrobiota vplivala na procesiranje oziroma prepoznavo čustev 19. Raziskava je vključevala tudi preizkus za anksioznost in depresijo, ki so ga preiskovanci rešili pred in po probiotični terapiji, vendar med razultati ni bilo statistično značilnih razlik 19. Zato kljub spremenjeni možganski aktivnosti težko ocenimo, v kolikšni meri in kako je uživanje probiotikov vplivalo na vedenje in zaznavanje preiskovancev.

Vplivi na črevesni mikrobiom

Na črevesni mikrobiom lahko vpliva več dejavnikov. Poleg zgoraj omenjenega stresa na mikrobiom vplivajo tudi naše prehrambene navade, genetika, uživanje probiotikov in antibiotikov, pa tudi okolje, v katerem živimo (npr. bližina zelenih površin), naše domače živali in delovno okolje 6 20. V zadnjih letih pa se uveljavlja dodatna metoda vplivanja na črevesni mikrobiom, in sicer gre za transplantacijo blata, ki ima tudi močan terapevtski potencial. Zaenkrat so najboljši rezultati pri zdravljenju kronične driske, povzročene z bakterijo Clostridium difficile21. Uporabna pa je tudi v raziskovalne namene. Tako so sterilno vzgojenim miškam presadili mikrobiom depresivnih oseb, te pa so nato pričele kazati znake depresivnega obnašanja 22. Podobno študijo pa so naredili tudi s transplantacijo blata bolnikov s sindromom razdražljivega črevesja. Miši, ki so prejele transplantacijo bolnika s sindromom razdražljivega črevesja, so imele več gastrointestinalnih težav in anksioznega obnašanja kot miši, ki so prejele normalno mikrobioto23.

Kam naprej?

Poleg vpliva na stres so spremembe črevesnega mikrobioma vedno bolj povezane s simptomatiko depresije, avtizma, multiple skleroze ter z drugimi nevropsihiatričnimi obolenji 6. Zelo obetaven pa je tudi pri raziskovanju debelosti, pri kroničnih vnetnih črevesnih boleznih ter sindromu razdražljivega črevesja, ob katerih se pogosto pojavljata depresivno in anksiozno razpoloženje. Kljub temu da je ta veja nevroznanosti med najhitreje rastočimi, so zaenkrat dejanski učinki večine mehanizmov še nejasni. Zaradi zapletenega sovplivanja med več dejavniki je pomembno, da si za razlago in vrednotenje raziskav vzamemo čas in pretehtamo njihovo klinično uporabnost.

Razumevanje vloge mikrobioma nam odpira nov, bolj celosten pogled na nevropsihiatrična obolenja. Od klinične in terapevtske uporabnosti nas sicer loči še nekaj raziskav, vendar smo na dobri poti.

    ___
  1. Sender R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016; e1002533. 

  2. Diminguez-Bello M. G. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(26): 11971–11975. 

  3. Sevelsted A. Cesarean section and chronic immune disorders. Pediatrics. 2015;135(1):e92-8. 

  4. Sharon G. The central nervous system and the Gut Microbiome. Cell 2016; 167: 915-932 

  5. Bode L. It’s alive: microbes and cells in human milk and their potential benefits to mother and infant. Adv Nutr. 2014 ;5(5):571-3. 

  6. Jost T. Impact of human milk bacteria and oligosaccharides on neonatal gut microbiota establishment and gut health. Nutr Rev. 2015 Jul;73(7):426-37. 

  7. Yan Wang The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain behav. Immun. 2016; 38;1-12. 

  8. Nobuyuki Sudo Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004; 558(Pt 1): 263–275. 

  9. Luczynski P. Adult microbiota‐deficient mice have distinct dendritic morphological changes: differential effects in the amygdala and hippocampus. Eur J Neurosci. 2016 Nov; 44(9): 2654–2666. 

  10. Ogbonnaya ES. Adult Hippocampal Neurogenesis Is Regulated by the Microbiome. Biol Psychiatry. 2015; 78(4): e7-9.. 

  11. Braniste V. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014; 6(263): 263ra158. [12]: Rea K. The microbiome: A Key Regulator of stress and neuroinflamation. Neurobiol Stress. 2016;4:23-33. 

  12. Kozakova H. Colonization of germ-free mice with a mixture of three lactobacillus strains enhances the integrity of gut mucosa and ameliorates allergic sensitization. Cell Mol Immunol. 2016 ; 13(2): 251–262. 

  13. Dockray G.J. Enteroendocrine cell signalling via the vagus nerve. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):954-8. 

  14. Knowles SR. Investigating the role of perceived stress on bacterial flora activity and salivary cortisol secretion: a possible mechanism underlying susceptibility to illness. Biol Psychol. 2008; 77(2):132-7. 

  15. Hadar Neuman Microbial endocrinology: the interplay between the microbiota and the endocrine system. FEMS Microbiology Reviews. 2015; 39: 509–521. 

  16. Eoin Sherwina A gut (microbiome) feeling about the brain. Curr Opin Gastroenterol 2016, 32:96–102. 

  17. Messaoudi M. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011 Mar;105(5):755-64. 

  18. Tillisch K. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 ;144(7):1394-401. 

  19. Hoisington A.J. The microbiome of the built environment and mental health. Microbiome. 2015;3:60. 

  20. Ponte A. Initial experience with fecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection - transplant protocol and preliminary results. Rev Esp Enferm Dig. 2015; 107(7):402-7. 

  21. Kelly JR. Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-18. 

  22. De Palma G. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med. 2017;9(379). 

Vesna M. van Midden, študentka medicine
Medicinska fakulteta
Univerza v Ljubljani

Objavljeno: 12. marec 2017