SiNAPSA, sobota, 25. november 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Nevrofibromatoza: napredujoče obolenje centralnega in perifernega živčevja

Nejc Steiner, Saba Battelino

Kljub hitremu in celo nepredvidljivemu tehnološkemu napredku se žal še vedno srečujemo z bolniki, ki trpijo zaradi sicer že dolgo znanih, a še neobvladljivih bolezni. Ena izmed njih je tudi nevrofibromatoza (NF), ki je neozdravljiva dedna bolezen, pri kateri pride do pojava tumorjev v celotnem živčnem sistemu, tako centralnem kot perifernem. Najbolj nevarna oblika NF je tip 2, ki je sprva veljal za redkega. Kasneje so obsežne študije pokazale, da je incidenca 1 na 25,000 ljudi 1 2 3, kar je za bolezen, ki pušča tako hude posledice in za katero zdravljenja še ne poznamo, zelo veliko.

Nejc Steiner

V Sloveniji je bilo na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikalno kirurgijo, UKC Ljubljana v zadnjih petih letih z NF tip 2 diagnosticiranih 7 oseb. Diagnosticirajo pa jih tudi specialisti drugih strok, a skupno število bolnikov pri nas ni znano.

NF je dedno obolenje pri katerem je moten razvoj živcev, mišic, kosti in kože. Bolniki z NF so bolezen podedovali oziroma so oboleli zaradi novonastalih spontanih mutacij posameznih genov. Ocenjujejo, da je takšnih de novo primerov približno med 30 in 50 odstotki vseh primerov. Sicer dedovanje NF poteka po avtosomno dominantnem tipu, kar pomeni, da je potreben le en okvarjen gen, da se bolezen izrazi.

Tumorji pri NF rastejo iz podpornih celic živcev, ki imajo mielinski ovoj, ki je iz tanke maščobne membrane, ki obdajajo, izolirajo in varujejo živce.

NF delimo na 3 podskupine: tip 1, tip 2 in švanomatoza.

Tumorji, ki nastanejo v sklopu NF so večinoma benigni. Pri NF tip 1, ki je najpogostejša oblika NF, nastajajo tumorji na perifernih živcih. Ocenjujejo, da za tipom 1 zboli eden od 3.500 ljudi. Kmalu po rojstvu se omenjeni tip bolezni kaže s pojavom t. i. madežev bele kave (fr. cafe au lait) po različnih delih telesa, vendar morajo ti zadoščati določenim diagnostičnim kriterijem.

Slika 1
Slika 1. Madeži bele kave (fr. café au lait).

V poznem otroštvu se že začnejo pojavljati posamezni tumorji, katerih število lahko naraste celo do 1.000.

Najpogosteje je NF tip 1 blažjega poteka, a včasih lahko veliko število tumorjev, njihova lokacija in kancerogena transformacija povzročita obilico težav, tako na mestu rasti, kot tudi pri višjih možganskih funkcijah. V zadnjem času namreč NF tip 1 povezujejo tudi z motnjami hiperaktivnosti in pozornosti (angl. attention deficit disorder). Klinična poteka obeh bolezni sta si podobna, a povezava zaenkrat še ni dokazana, zato bodo potrebne še dodatne preiskave nevrofizioloških procesov, ki bodo pokazale, ali res obstaja odnos med omenjenima boleznima in nam s tem omogočile razvoj primernejših strategij zdravljenja. 4

Slika 2
Slika 2. Številni kožni tumorji pri NF tip 1.

NF tip 2 (NF 2), ki je sedemkrat redkejša in veliko hujša od tipa 1, je bilateralna in se pojavlja predvsem v centralnem živčnem sistemu – znotraj lobanje in v spinalnem kanalu. Zanjo je značilen pojav tumorjev, med katerimi so najpogostejši obojestranski vestibularni švanomi, intrakranialni in spinalni meningeomi ter drugi spinalni tumorji. Odgovorne za nastanek tega sindroma so mutacije NF2 gena, ki proizvaja merlin, tumor supresorki protein. Nekateri izmed tumorjev rastejo hitro, večina pa jih raste počasi, zato se lahko težave pokažejo šele mnogo let po začetku bolezni.

Namen članka je podrobneje predstaviti najhujšo obliko nevrofibromatoze, torej tip 2.

Zgodovina

Kljub temu da je postala NF široko razpoznavna patologija že v koncu 19. stoletja, smo šele pred kratkim začeli ločevati med periferno in centralno obliko. Sprva je bila centralna oblika opisana zgolj kot ena vrsta perifrne oblike, a v zadnjih nekaj letih so znanstveniki uspeli dokazati oprijemljivo razliko med obema entitetama, saj so ugotovili, da so genetske napake, ki so osnova centralne in periferne oblike NF, nahajajo na ločenih kromosomih. Omenjena najdba je zakoreninila ločevanje na tip 1, za katerega je značilen blažji potek in tip 2, lastnost katerega so hujši simptomi.

Oblike in simptomi

NF 2 je bolezen s številnimi različnimi manifestacijami, ki so posledice že omenjene mutacije gena NF2. Značilna starost pri kateri oboleli razvijejo simptome je okrog 20 let.

Tumorji pri tipu 2 najpogosteje povzročajo nevrološke, oftalmološke in kožne težave.  

Tabela 1. Tri glavne skupine najpogostejših kliničnih najdb pri obolelih z NF 2. V odstotkih je predstavljen delež vseh obolelih z omenjeno spremembo.
Nevrološke spremembea b
Bilateralni vestibularni švanomi90-95%
Švanomi drugih možganskih živcev24-51%
Intrakranialni meningeomi45-77%
Spinalni tumorji63-90%
Periferna nevropatijado 60%
Očesne spremembec d
Katarakte60-81%
Epiretinalne membrane90-95%
Retinalni hamartomi90-95%
Kožne spremembea b
Kožni tumorji59-68%
Kožni plaki12-40%
Subkutani tumorji43-48%
a Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, et al. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet. 1994; 52:450.
b Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med. 1992; 84:603.
c Bosch MM, Boltshauser E, Harpes P, Landau K. Ophthalmologic findings and long-term course in patients with neurofibromatosis type 2. Am J Ophthalmol. 2006; 141:1068.
d Ragge NK, Baser ME, Klein J, et al. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995; 120:634.

Glede na mesto pojava tumorjev se lahko pojavijo različni simptomi.

Vestibularni švanomi so benigni tumorji ovojnice ravnotežnega živca. V sklopu NF 2 so bilateralni in s svojo rastjo in utesnjevanjem struktur povzročajo tinitus, naglušnost in motnje ravnotežja.7 Pogosto se sluh slabša postopoma, včasih pa je lahko izguba sluha tudi nenadna. Brez operacije lahko zrastejo do te mere, da povzročijo kompresijo možganskega debla in hidrocefalus. Kljub temu, da so skoraj vsi vestibularni švanomi benigni, so predvsem zaradi njihove anatomske lokacije in bilateralnosti pogost vzrok prezgodnje smrti v zgodnji odrasli dobi.

Meningeomi so prisotni pri približno polovici obolelih z NF 2 in so pogosto multipli. 8 Večina jih je intrakranialnih, pojavljajo pa se tudi v spinalnem kanalu.. V primerjavi z bolniki, ki imajo sporadične meningeome, jih tisti z meningeomi v sklopu NF 2 razvijejo v zgodnejših letih življenja. Ocenjujejo, da je prisotna kar 20 % verjetnost, da ima otrok NF 2, če mu v zgodnjem življenju odkrijemo meningeom. 9

Drugi spinalni tumorji, poleg meningeomov, so prav tako zelo značilni za osebe z NF 2. Le-ti pogosto povzročajo spastične para ali tetra pareze, motnje senzibilitete, parestezije in bolečine. 10

Pogosto spremembe pri NF 2 povzročajo tudi motnje vida, ki so lahko posledica katarakt, meningeoma ovojnice vidnega živca, retinalnega hamartoma ali epiretinalne membrane. 6

Pri 70 % bolnikov z NF 2 so prisotne tudi podkožne manifestacije v obliki plakov, podkožnih nodulov in kožnih tumorjev. Le 10 % bolnikov ima več kot 10 takšnih sprememb.

Obravnava: diagnostika in zdravljenje

Pri klinični diagnostiki NF 2 si pomagamo s spodnjo tabelo 2.

Tabela 2. Diagnostični kriteriji NF 2 9
Bilateralni vestibularni švanomi Ožji sorodnik z diagnozo NF 2 (in) Unilateralni vestibularni švanom (in) Multipli meningeomi (in)
Unilateralni vestibularni švanom (ali) Dva tumorja* ali katarakta Unilateralni vestibularni švanom (ali)
Dva tumorja* ali katarakta Dva tumorja** ali katarakta
V primeru, da so izpolnjeni vsi pogoji v posameznem stolpcu, obstaja velika verjetnost, da ima preiskovana oseba NF2.
*meningeom, švanom, gliom, nevrofibrom **švanom, gliom, nevrofibrom

Dokončno lahko klinično diagnozo potrdimo z identifikacijo patogene mutacije gena NF2 iz krvi ali iz dveh tumorjev z različnih lokacij po telesu. 7

Za določeno skupino ljudi je smiselno opravljati tudi presejalno testiranje na prisotnost NF 2 gena. To velja za posameznike 11:

  • katerih ožji sorodniki imajo NF 2,
  • z multiplimi spinalnimi tumorji (švanomi, meningeomi),
  • s kožnimi švanomi,
  • mlajše od 30 let z vestibularnim švanomom in
  • mlajše od 20 let in spinalnim tumorjem ali meningeomom.

Zdravljenje

Obravnava bolnikov z NF 2 je kompleksna, zahteva multidisciplinaren pristop in vsebuje tudi psihosocialno podporo obolelemu in njegovi družini.

Odvisno od vrste tumorja in njegove lokacije se razlikujejo tudi načini zdravljenja. Tako kot pri vseh boleznih, je tudi tukaj pomembno, da bolezen hitro odkrijemo in ustvarimo načrt zdravljenja.

Pri vestibularnih švanomih je ključno ohranjanje sluha in ravnotežja ter s tem ohranjanje kvalitete življenja. Potrebno je omeniti dejstvo, da odkritje vestibularnega švanoma samo po sebi še ni indikacija za zdravljenje, vedno je potrebno preučiti koristi in tveganja ter se nato odločiti o eventualnem aktivnem zdravljenju. Le to je indicirano predvsem ob rasti tumorja, grozeči utesnitvi možganskega debla, slabšanju sluha in disfunkciji obraznega živca. Možnosti zdravljenja so kirurška odstranitev, pri kateri obstaja nevarnost za iatrogeno poškodbo obraznega živca. Možnosti sta tudi radiokirugija in stereotaktična radioterapija, pri katerih na več načinov obsevamo tumor. Njuna vloga pri zdravljenju NF 2 še ni povsem pojasnjena, saj manjkajo dolgoročni rezultati, s katerimi bi lahko ocenili uspešnost zdravljenja. 12 13

Bolnikom, pri katerih je prisotna izguba sluha, lahko le-tega pomagamo povrniti s pomočjo slušnih vsadkov, kot so polžev vsadek in vsadki za možgansko deblo. Pri tem je potrebna natančna multidisciplinarna obravnava specialista nevrokiruga, ki tumor odstrani in specialista otorinolaringologa, ki v enofazni operaciji, hkrati ob odstranitvi tumorja, vstavi elektrodo, bodisi v polžka ali pa možgansko deblo. Ključnega pomena je, da se obe fazi opravita v sklopu ene operacije, kajti eventualna kasnejša vstavitev slušnega vsadka bi bila zaradi brazgotinjenja po prvi operaciji praktično nemogoča. Zato je pomembno pred samo odstranitvijo tumorja oceniti, kako bolnik sliši in izdelati načrt o tem kdaj bo potrebna vstavitev slušnega vsadka. V primeru, da oseba še zadovoljivo sliši in da bo načrtovana tudi operacija tumorja nasprotnega ušesa, se lahko z vstavitvijo vsadka počaka in se jo izvede ob drugi operaciji. V nasprotnem primeru je potrebno že ob prvi operaciji vstaviti tudi slušni vsadek.

V razvoju so tudi slušni vsadki, ki jih vsadimo v višje ležeči del slušne poti – v spodnji kolikulus mezencefalona.

Slika 3
Slika 3. Mezencefalon. Vir: Wikimedia Commons.

Terapija izbora pri spinalnih meningeomih in drugih spinalnih tumorjih je mikrokirurška kirurška odstranitev z intraoperativnim nevromonitoringom. V primerih, kjer to ni mogoče pride v poštev obsevanje. 14

Pri zdravljenju NF 2 se v zadnjem času pojavlja tudi tarčna genska terapija. Vse kaže na to, da produkti gena NF 2 vplivajo na različne molekularne poti vključene v rast celic. Podrobno razumevanje omenjenega procesa predstavlja potencialno možnost tarčnega zdravljenja tumorjev povezanih z NF 2. Zdravila, ki se pri tem omenjajo, so bevacizumab, everolimus in lapatinib. Izmed vseh najbolj obeta bevacizumab, ki je monoklonsko protitelo za vaskularni endotelialni rastni faktor (ang. VEGF) in lahko povzroči regresijo tumorja ter izboljšanje sluha pri vestibularnih švanomih v sklopu NF2. 15 16

Primer bolnice s hudim potekom NF 2

Sedaj 33-letna bolnica s hudo potekajočo prepubertetno obliko NF 2, imenovano tudi Wishart type II, je bila prvič operirana pri svojih 22 letih. Takrat so ji odstranili ekstra- in intramedularni švanom na nivoju 2. in 3. vratnega vretenca ter intramedularni epindimom na nivoju med 5. in 7. vratnim vretencem. Eno leto kasneje je bila operirana zaradi švanoma na vratu desno in vestibularnega švanoma levo. Po tej operaciji je postala gluha na levo uho. Pet let kasneje je bila operirana še zaradi švanoma v desnem pontocerebralnem kotu, ki je izraščal iz kompleksa sedmega in osmega možganskega živca. Po slednjem posegu je oglušela tudi na desno uho. Pojavile so se tudi pareza obraznega živca in težave z ravnotežjem. Zaradi obojestranske gluhote je bil cilj bolnici povrniti sluh s pomočjo polževega vsadka. Preiskava električno evociranih akustičnih potencialov možganskega debla je pokazala, da bi bilo za eventualno vstavitev elektrode polževega vsadka primerno le desno uho, saj ob draženju levega okroglega okenca ni bilo prisotnega elektrofiziološkega odgovora slušne poti. Za oceno stanja srednjega in notranjega ušesa sta bila opravljeni tudi CT in MRI preiskavi, ki sta pokazali, da desni polžek ni prehoden, zato gluhosti z vstavitvijo polževega vsadka ni bilo moč premostiti. Bolnici smo zato predstavili edini možni slušni pripomoček – vibratorni slušni vsadek, ki ji sicer ne bi omogočal slušne zaznave, pač pa bi ji z vibracijami ob zvoku pomagal pri ogledovanju. Zanj se še ni odločila.

Zaključek

Kljub rednim kontrolam in nadzorovanju rasti tumorjev ter agresivnem zdravljenju tvorb v sklopu NF 2, sta zanjo značilna visoka smrtnost in skrajšana življenjska doba. Povprečno preživetje je pri bolnikih z NF 2 ocenjeno na 15 let po odkritju bolezni, povprečna starost pri kateri bolniki umirajo pa na 36 let. 5 17 Življenje, obolelih z NF 2 je zaradi simptomov, ki jih bolezen povzroča, izredno težavno in omejujoče. Motnje sluha jim preprečujejo polno socialno udejstvovanje. Motnje ravnotežja jim onemogočajo normalne fizične aktivnosti. Nekateri zaradi velikega števila kožnih tumorjev trpijo tudi estetske posledice, ki jim lahko poleg vseh težav povzročijo še psihične motnje. Zdravljenje s kirurškimi in obsevalnimi metodami, ki jih trenutno poznamo, ni zadovoljivo. Poleg tega tudi z najnovejšimi oblikami tarčnega zdravljenja ne moremo neposredno vplivati na celotno bolezen, temveč le na posamezne tumorje. Zaradi naštetih dejstev je v raziskave novih terapevtskih možnosti vloženo veliko raziskovalnega napora. Različne organizacije širom sveta raziskujejo in ustvarjajo nova zdravila, ki bi lahko obolelim z NF2 omogočila normalno življenje. Vse dokler takšne raziskave potekajo in vse dokler obstajajo zdravila, ki obetajo, obstaja tudi terapevtsko upanje, da bo nevrofibromatoza tipa 2 nekoč ozdravljiva ali vsaj obvladljiva bolezen.

    ___
  1. Evans DG, Moran A, King A, et al. Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: higher incidence than previously thought. Otol Neurotol. 2005; 26:93. 

  2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A. 2010; 152A:327. 

  3. Antinheimo J, Sankila R, Carpén O, et al. Population-based analysis of sporadic and type 2 neurofibromatosis-associated meningiomas and schwannomas. Neurology. 2000;54:71. 

  4. Bluschke A, von der Hagen M, Papenhagen K, et al. Response inhibition in Attention deficit disorder and neurofibromatosis type 1 - clinically similar, neurophysiologically different. Sci Rep. 2017. 

  5. Evans DG. Neurofibromatosis 2 (Bilateral acoustic neurofibromatosis, central neurofibromatosis, NF2, neurofibromatosis type II). Genet Med. 2009; 11:599. 

  6. Goutagny S, Kalamarides M. Meningiomas and neurofibromatosis. J Neurooncol. 2010; 99:341. 

  7. Evans DG, Birch JM, Ramsden RT. Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis. Arch Dis Child. 1999; 81:496. 

  8. Patronas NJ, Courcoutsakis N, Bromley CM, et al. Intramedullary and spinal canal tumors in patients with neurofibromatosis 2: MR imaging findings and correlation with genotype. Radiology. 2001; 218:434. 

  9. Ragge NK, Baser ME, Klein J, et al. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995; 120:634. 

  10. Evans DG, Raymond FL, Barwell JG, Halliday D. Genetic testing and screening of individuals at risk of NF2. Clin Genet 2012; 82:416. 

  11. Kida Y, Kobayashi T, Tanaka T, Mori Y. Radiosurgery for bilateral neurinomas associated with neurofibromatosis type 2. Surg Neurol. 2000; 53:383. 

  12. Roche PH, Régis J, Pellet W, et al. [Neurofibromatosis type 2. Preliminary results of gamma knife radiosurgery of vestibular schwannomas]. Neurochirurgie 2000; 46:339. 

  13. Wentworth S, Pinn M, Bourland JD, et al. Clinical experience with radiation therapy in the management of neurofibromatosis-associated central nervous system tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73:208. 

  14. Mautner VF, Nguyen R, Kutta H, et al. Bevacizumab induces regression of vestibular schwannomas in patients with neurofibromatosis type 2. Neuro Oncol. 2010; 12:14. 

  15. Blakeley JO, Ye X, Duda DG, et al. Efficacy and Biomarker Study of Bevacizumab for Hearing Loss Resulting From Neurofibromatosis Type 2-Associated Vestibular Schwannomas. J Clin. Oncol 2016; 34:1669. 

  16. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med. 1992; 84:603. 

  17. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992; 29:841. 

Nejc Steiner, dr. med.,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

doc. dr. Saba Battelino, dr. med, specialistka otorinolaringologije,
Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Recenziral: prof. dr. Roman Bošnjak, specialist nevrokirurgije
Klinični oddelek za nevrokirurgijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prispelo: 10. marec 2017
Sprejeto: 20. april 2017
Objavljeno: 4. junij 2017