SiNAPSA, ponedeljek, 24. julij 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Nov pogled na splošne simptome nevrodegeneracije pri miokloničnih epilepsijah

Eva Žerovnik

Izšel je članek: Polajnar M., Žerovnik E. Impaired autophagy: a link between neurodegenerative diseases and progressive myoclonus epilepsies, v Trends in Molecular Medicine, 2011, vol. 7: 293-300 (doi 10.1016/j.molmed.2011.02.005).

Eva Zerovnik Avtorici Mira Polajnar in Eva Žerovnik ugotavljava, da bi lahko nevrodegenerativne bolezni (NDs) kot so Alzheimerjeva, Parkinsonova in druge, imele nekatere skupne molekulske značilnosti s progresivnimi miokloničnimi epilepsijami (PMEs). Z analizo sva ugotovili, da bi bila lahko v vseh teh primerih izvorno ali posledično okvarjena ena od dveh glavnih poti za razgradnjo celici lastnih snovi in tujkov (med njimi tudi proteinskih agregatov) - avtofagija. Protein Cistatin C sodeluje pri avtofagiji 1 sedaj še na nepojasnjen način. Morda enako velja tudi za stefin B, saj je dokazano, da pomanjkanje le–tega poveča oksidacijski stres 2. V posameznih poročilih o EPM1 (Unverricht-Lundborg) bolezni je zapisano, da bolnikom pomagajo anti-oksidanti in uporaba savne (segrevanje). Antioksidanti pomagajo proti oksidacijskemu stresu (ROS), pri segrevanju (heat shock) pa bi pričakovali povečano izražanje tistih šaperonskih proteinov, ki pomagajo pri zvijanju drugih proteinov. Oboje, ROS in šaperoni so odziv na povečano agregacijo proteinov, medtem ko je za odstranjevanje agregatov ključna avtofagija. V skladu s predlaganim so za EPM2 (Lafora) bolezen pred kratkim poročali, da je avtofagija okvarjena 3 in da laforin neposredno sodeluje v regulaciji avtofagije 4. Predlagava, da se možnost okvarjene avtofagije in morebitne povečane agregacije proteinov razišče v kliničnih vzorcih in/ali celičnih modelih bolezni. Meniva tudi, da je potrebno spremljati napredek v zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni 5,6, pri katerih med drugim poskušajo popraviti oksidacijski stres in povečati avtofagijo 7 8, kar bi morda lahko bila dodatna (adjunct) terapija tudi za nekatere od PMEs, posebej za EPM1 in EPM2. V članku ne omenjava genske terapije, kjer bi nadomestili okvarjen gen, kot tudi ne terapije z izvornimi celicami, ki bodo enkrat, verjetno v ne tako daljni prihodnosti, zdravile dedne nevrodegenerativne bolezni kot tudi dedne PMEs – pri samem izvoru problema. Študije molekularnih osnov bolezenske patologije predstavljajo temeljni kamen na poti t.i. translacijske medicine.

Finančna podpora: ARRS program P1-0140 (proteoliza in njena regulacija B. Turk; do 2009 V. Turk) in projekt J3-2258 (V. Stoka).

    ___
  1. Tizon, B., Sahoo, S., Yu, H., Gauthier, S., Kumar, A. R., Mohan, P., Figliola, M., Pawlik, M., Grubb, A., Uchiyama, Y., Bandyopadhyay, U., Cuervo, A. M., Nixon, R. A. & Levy, E. Induction of autophagy by cystatin C: a mechanism that protects murine primary cortical neurons and neuronal cell lines, PLoS One. 5, e9819. 

  2. Lehtinen, M. K., Tegelberg, S., Schipper, H., Su, H., Zukor, H., Manninen, O., Kopra, O., Joensuu, T., Hakala, P., Bonni, A. & Lehesjoki, A. E. (2009) Cystatin B deficiency sensitizes neurons to oxidative stress in progressive myoclonus epilepsy, EPM1, J Neurosci. 29, 5910-5. 

  3. Knecht, E., Aguado, C., Sarkar, S., Korolchuk, V. I., Criado-Garcia, O., Vernia, S., Boya, P., Sanz, P., Rodriguez de Cordoba, S. & Rubinsztein, D. C. (2010) Impaired autophagy in Lafora disease, Autophagy. 6, 991-3. 

  4. Aguado, C., Sarkar, S., Korolchuk, V. I., Criado, O., Vernia, S., Boya, P., Sanz, P., de Cordoba, S. R., Knecht, E. & Rubinsztein, D. C. (2010) Laforin, the most common protein mutated in Lafora disease, regulates autophagy, Hum Mol Genet. 19, 2867-2876. 

  5. Bartolini, M. & Andrisano, V. (2010) Strategies for the inhibition of protein aggregation in human diseases, Chembiochem. 11, 1018-35. 

  6. Wisniewski, T. & Sigurdsson, E. M. (2007) Therapeutic approaches for prion and Alzheimer’s diseases, FEBS J. 274, 3784-98. 

  7. Floto, R. A., Sarkar, S., Perlstein, E. O., Kampmann, B., Schreiber, S. L. & Rubinsztein, D. C. (2007) Small molecule enhancers of rapamycin-induced TOR inhibition promote autophagy, reduce toxicity in Huntington’s disease models and enhance killing of mycobacteria by macrophages, Autophagy. 3, 620-2. 

  8. Ravikumar, B., Vacher, C., Berger, Z., Davies, J. E., Luo, S., Oroz, L. G., Scaravilli, F., Easton, D. F., Duden, R., O’Kane, C. J. & Rubinsztein, D. C. (2004) Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease, Nat Genet. 36, 585-95. 

izr. prof. dr. Eva Žerovnik
odsek za biokemijo, molekularno in strukturno biologijo
institut “Jožef Stefan” e-mail: eva.zerovnik@ijs.si