SiNAPSA, sobota, 19. avgust 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

NovoTTF – nova pozna paliativna terapija glioblastoma multiforme

Nadja Jarc

Paleta možganskih tumorjev je bogata; tako po histološkem izvoru tumorskih celic, kot po prognozi, ki jo bolnikom prinašajo posamezni tumorski podtipi. Ilustrativen primer slednjega so najpogostejši primarni možganski tumorji – astrocitomi. Najmalignejšemu izmed njih, t.j. glioblastoma multiforme, od nedavnega preti nova pozna paliativna terapija – NovoTTF.

Nadja JarcAstrocitome klasificira mnogo razlikujočih se klasifikacij; po Kernohanu jih razdelimo na 4 podtipe. Maligna podtipa III (ali anaplastični astrocitom) in IV (ali glioblastoma multiforme, GBM) predstavljata 40% primarnih možganskih tumorjev. Njuna pojavnost je 2,4 bolnika/100.000 prebivalcev/leto1. Statistični podatki za ZDA govorijo o še višji incidenci malignih astrocitomov: 3.8/100.000 prebivalcev/leto. GBM je 4-krat pogostejši od anaplastičnega astrocitoma2. Register raka Slovenije je v letu 2007 zabeležil 83 tumorjev z oznako 94403 ter 12 anaplastičnih astrocitomov4. Klinična slika in diagnostični postopek sta podobna kot pri drugih možganskih tumorjih, medtem ko ima zdravljenje svoje posebnosti. T. i. biblija nevrokirurgije, Greenbergov učbenik2, priporoča zlati standard: kirurški poseg za zmanjšanje obsega tumorja, ki mu sledi zunanje obsevanje. Vsi uporabljani kemoterapevtiki so učinkoviti le v 30-40%, povečini v 10-20%.

Povprečna doba preživetja bolnikov z anaplastičnim astrocitomom (III) je 2-3 leta, z GBM (IV) manj kot leto dni. Po kirurškem posegu in radioterapiji je povprečna doba preživetja 9 mesecev in 2-letno preživetje le 5-10%. Kemoterapija podaljša 1-letno preživetje za 6% in 2-letno preživetje za 2%. Ker to skromno podaljšanje preživetja sočasno pomeni tudi vprašljivo kvaliteto življenja, je kemoterapija izbirna2 in se je svetovni centri poslužujejo različno; takoj po radioterapiji, z zakasnitvijo po radioterapiji itd.5. Kvaliteta življenja je seveda vprašljiva zaradi znanih stranskih učinkov kemoterapije: kožnih izpuščajev, slabosti, bruhanja, motenj strjevanja krvi itd. Četudi GBM zaenkrat ni ozdravljiv, je leto 2011 bolnikom s tem tumorjem prineslo nekaj upanja. V mesecu marcu je Uprava za prehrano in zdravila (FDA), dovolila uporabo naprave NovoTTF.

NovoTTF-100A sistem je namenjen poznemu paliativnemu zdravljenju ponavljajočega se GBM velikih možganov. Namenjen je za samostojno uporabo in kot alternativa standardni kemoterapiji za ponavljajoči GBM po izčrpanju možnosti kirurške terapije in radioterapije pri bolnikih starejših od 22 let. Znotraj človeškega telesa povzroča nastanek izmenjujočih se električnih polj (ang. changing electrical fields), ki jim pravimo polja za zdravljenje tumorja (ang. tumor treatment fields; “TTFields”).

NovoTTF je sestavljen iz čeladi podobne, tanke sestave elektrod, ki se jih s trakom pritrdi na skalp in poveže s 3 kilogramskim, v spremljevalni torbici, prenosljivim baterijskim generatorjem. Namenjen je takorekoč stalni uporabi, vsaj 18 ur dnevno, kar zagotovi, da se tumor stalno nahaja v blagem 200 mHz polju. Za terapevtski učinek je potrebno vsaj 4 mesece stalne uporabe. Napaja se preko baterije ali priklopa na električno omrežje. TTF polja celicam preprečijo oblikovanje delitvenega vretena in jim tako preprečijo celično delitev. Ker se večina zdravih možganskih celic ne deli, posledično naprava NovoTTF selektivno prizadane zgolj rakaste celice. Geometrična oblika in razpršitev električnih nabojev znotraj deleče se tumorske celice dovoljuje TTF električnim poljem, da fizično uničijo tudi membrano tumorske celice.

Podjetje Novocure, izumitelj NovoTTF, je že leta 2007 opravilo pilotno raziskavo učinkov NovoTTF z desetimi bolniki z GBM po zdravljenju s kirurško, radio- in kemoterapijo. Pokazala je, da je tumor prenehal rasti pri štirih bolnikih in se je pri štirih skrčil. Pri eni bolnici je popolnoma izginil in njegove ponovitve niso zaznali do 2,5 leti po raziskavi, medtem ko je bila ob vključitvi bolnice v raziskavo njena pričakovana preostala življenjska doba 6 mesecev6. Tem navdušujočim rezultatom je sledila večja klinična raziskava, ki je bila opravljena v ZDA in Evropi. Vključevala je 237 bolnikov s ponavljajočim se GBM ali s poslabšanjem stanja kljub običajni terapiji (kirurški in kemo-radioterapiji, ki ji je sledila kemoterapija). Bolniki so bili naključno zdravljeni ali z NovoTTF ali z najboljšo standardno kemoterapijo7 po izbiri njihovega onkologa. Raziskava je pokazala, da je povprečno preživetje z NovoTTF primerljivo preživetju z najboljšo standardno kemoterapijo. Po šestih mesecih je bil delež bolnikov brez napredovanja bolezni pri bolnikih zdravljenih z NovoTTF 21%, pri najboljši standardni kemoterapiji 15%. Bolniki zdravljeni z NovoTTF so imeli 14% odziv tumorja, glede na 10% odziv tumorja na najboljšo standardno kemoterapijo. V skupini zdravljeni z NovoTTF so imeli popoln radiološki odziv8 3 bolniki in noben bolnik v skupini zdravljeni z najboljšo standardno kemoterapijo. Bolniki z NovoTTF so dosegli boljše vrednosti pri ocenjevanju kvalitete življenja in manj stranskih učinkov kot bolniki zdravljeni s kemoterapijo. Najpogosteje poročan stranski učinek pri uporabi NovoTTF je bil mili do zmerni izpuščaj na koži pod elektrodami. 9 Opažana je bila nekoliko višja pojavnost neželenih nevroloških dogodkov v skupini zdravljeni z NovoTTF-100A (43,1% ali 50 izmed 116 oseb) v primerjavi z najboljšo standardno kemoterapijo kontrolne skupine (36,3% ali 33 izmed 91 oseb). Blago do zmerno draženje kože pod elektrodami naprave je bilo prisotno pri 16% (18 izmed 116 oseb) zdravljenih z NovoTTF. NovoTTF zdravljene osebe pa so imele nižjo pojavnost običajnih stranskih učinkov značilnih za kemoterapijo: zapletov s prebavo, sprememb v krvni sliki in okužb. Raziskava kvalitete življenja pri bolnikih s ponavljajočim se GBM, ki so uporabljali NovoTTF in tistih, ki so prejemali najboljšo standardno kemoterapijo, je govorila v prid uporabe NovoTTF-100A10 11.

  1. marca 2011 je Uprava za prehrano in zdravila v ZDA (ang. FDA) izdala dovoljenje za klinično uporabo NovoTTF na podlagi izsledkov zgornje raziskave. Komisijo je najbolj prepričala relativna varnost uporabe NovoTTF v primerjavi z uničujočimi posledicami kemoterapije, saj bi naprava lahko doprinesla k neprimerno boljši kvaliteti življenja v mesecih štetem preostanku življenja bolnikov s ponavljajočim se GBM.

Dodatna zanimiva ugotovitev je tudi, da se je v raziskavi na zdravljenje z NovoTTF odzvalo 14% bolnikov v primerjavi z 10% odzivom bolnikov na najboljšo standardno kemoterapijo. Zakaj le nekateri bolniki odgovorijo na zdravljenje in drugi ne, še ni znano. Rezultati tako kažejo velik potencial naprave kot nove možnosti za zdravljenje raka in obetajo številne nove raziskave12. Raziskovalci upajo, da bo terapija z električnimi polji prinesla korist tudi bolnikom z drugimi vrstami raka, kot je rak dojke in drobnocelični rak pljuč6.

    ___
  1. Lindsay K.W, Bone I., Neurology and Neurosurgery illustrated, Elsevier limited, 4th ed., 2004 

  2. Greenberg M.S., Handbook of Neurosurgery, Thieme, 6th ed., 2006 

  3. Register raka Slovenije uporablja klasifikacijo ICDO-3. Z oznako 9440 klasificira skupino tumorjev: glioblastoma multiforme, spongioblastoma multiforme in glioblastoma NOS. 

  4. Register raka Republike Slovenije, IVZ, 2007 

  5. http://brain.mgh.harvard.edu/ChemoGuide.htm (27.5.2011) 

  6. http://news.sciencemag.org/sciencenow/2007/05/30-03.html 28.5.2011 

  7. Najboljšo standardno kemoterapijo predstavljajo temozolomid, nitrosoureae, procarbazin, PCV (procarbazin, lomustin in vinkristin), ter na platini-temelječa zdravila (ang. platinum-based regimens). Nedavno so bili seznamu dodani še bevacizumab, irinotecan in etoposid (Glej vir pod opombo 2). 

  8. Popoln radiološki odziv pomeni, da tumor z radiološko slikovno diagnostiko (CT/MRI) ni več zaznaven. 

  9. NovoTTF-100A for Treatment of Brain Tumors Wins FDA Clearance, MedGadget, 15.4.2011 

  10. http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/Recently-ApprovedDevices/ucm254480.html (28.5.2011) 

  11. Kelly J.C., FDA Panel Narrowly Backs NovoTTF Brain Tumor Device, Medscape Medical News, 18.3.2011 

  12. Stromp W., NovoTTF as Effective as Chemotherapy for Recurrent Glioblastoma, MedGadget, (8.6.2010) 

Nadja Jarc, dr. med.
SiNAPSA