SiNAPSA, sobota, 24. junij 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

O pojavnosti in klasifikacijah najpogostejših primarnih možganskih tumorjev ter umrljivosti zaradi tumorjev živčnega sistema

Intervju z vodilno slovensko nevropatologinjo, prof. dr. Maro Popović ter nevrokirurgoma prof. dr. Borutom Prestorjem in prof. dr. Tadejem Strojnikom

Nadja Jarc

Najpogostejši primarni možganski tumorji so astrocitomi. Klasificirajo jih številne, razlikujoče se klasifikacije, med najbolj znanimi in najpogosteje uporabljanimi so; Klasifikacija po Kernohanu, Klasifikacija Svetovne Zdravstvene organizacije (WHO) ter Klasifikacija ICDO-3. Slednjo uporablja večina svetovnih registrov raka, tudi Register raka Republike Slovenije.

Nadja JarcPojavnost primarnih možganskih tumorjev je okoli 6 bolnikov/100.000 prebivalcev/leto. Astrocitomi predstavljajo 40% vseh primarnih možganskih tumorjev, torej okoli 2,4 bolnikov/100.000 prebivalcev/leto.1 Podatki o pojavnosti v ZDA so še višji, in sicer 3.8 bolnikov/100.000 prebivalcev/leto2. Zanimivo pa je Register raka za Slovenijo v letu 2007 zabeležil 83 tumorjev z oznako 94403 ter 22 ostalih astrocitomov4.

Slovenija je, po pojavnosti tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema, primerljiva z razvitejšimi, večjimi državami sveta5. V letu 2008 je bilo v Sloveniji novoodkritih 146 tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema, starostno standardizirana stopnja (ang. Age Standardized Rate (ASR (W)) je znašala 5,2. V istem letu je umrlo 138 bolnikov s tumorji centralnega in perifernega živčenega sistema, ASR (W) je znašala 4.

graf
(Za povečavo klikni na sliko.) Zgornja grafa upodabljata pojavnost, umrljivost in starostno standardizirano stopnjo; pojavnosti ter umrljivosti zaradi  tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema med različnimi državami. ASR (W) je starostno standardizirana stopnja na 100.000/prebivalcev/leto. Namenjena je reprezentativnejši statistični primerjavi. Starost ima pomembno vlogo pri razvoja raka, prav tako pa se starostna zgradba različnih narodov po svetu razlikuje. Vir: International Agency for Research on Cancer.

Za mnenje o statističnih razlikah pojavnosti astrocitomov ter o po svetu razlikujočih se vrednosti umrljivosti zaradi tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema, smo zaprosili vodilno slovensko nevropatologinjo Prof. Dr. Maro Popović iz Medicinske fakultete v Ljubljani, nevrokirurga Prof. Dr. Boruta Prestorja iz Univerzitetnega Kliničnega centra Ljubljana in nevrokirurga Prof. Dr. Tadeja Strojnika iz Univerzitetnega Kliničnega centra Maribor.

MEA
Z leve proti desni: Prof. Dr. Mara Popović, dr.med.; Prof. Dr. Borut Prestor, dr.med.; Prof. Dr. Tadej Strojnik, dr.med.

Profesor Strojnik in profesor Prestor, katero klasifikacijo astrocitomov najpogosteje uporabljate v klinične namene, katero v raziskovalne in statistične? Zakaj toliko različnih klasifikacij in deljenih mnenj pri razvrščanju najpogostejših primarnih možganskih tumorjev?

Tadej Strojnik

Pri nas uporabljamo izključno klasifikacijo WHO za vse namene. Po tej klasifikaciji dobimo tudi patohistološke izvide in glede na to klasifikacijo tudi komuniciramo z onkologi. ICDO klasifikacijo uporabljajo registri raka. Za klinika je glavna in odločilna klasifikacija WHO.

Borut Prestor

Od primarnih možganskih tumorjev so najpogostejši primarni astrocitni tumorji. Primarni možganski tumorji, ki izvirajo iz živčnih elementov možganov (živčne celice in njihovi podaljški) so, v primerjavi z astrocitnimi tumorji, izredno redki. Razmerje ocenjujejo na 1/100. Prav tako redki so maligni tumorji perifernega živčevja.

Res je nekaj klasifikacij, ki razvrščajo primarne možganske tumorje. Ob upoštevanju več različnih kriterijev umestitve astrocitnih tumorjev v posamezne stopnje so zato tudi razumljive razlike v interpretaciji rezultatov. Za klinično vrednotenje primarnih astrocitnih tumorjev možganov se mi zdi pomembna ugotovitev in potrditev morebitne malignosti teh tumorjev. Od tega podatka je močno odvisno zdravljenje, usmeritev v rehabilitacijo, sledenje bolnikov in kvaliteta preživetja. Astrocitomi 1.in 2. Stopnje, v štiri-stopenjskem sistemu po Kernohanu, so primerljivi s 1. stopnjo razdelitve NBTSG (National Brain Tumor Study Group) ali z 2 stopnjo razdelitve po WHO. Gre za astrocitome z nizkim potencialom rasti, brez znakov malignosti procesa in jih imenujemo tudi počasi rastoči astrocitomi. Vsi se glede dinamike rasti obnašajo zelo podobno. Pri njih vsaka aktivna oblika zdravljenja, ob zelo nizkem potencialu rasti, bolnika izpostavlja morebitnim neugodnim stranskim učinkom. Zato je velikega pomena klinično nevrološko in slikovno sledenje bolnikov v rednih časovnih presledkih 1 leta in posledično ukrepanje ob napredovanju nevroloških simptomov ali slikovnih znakih hitrejše rasti. Izjema so benigni pilocitni astrocitomi, otroški cerebelarni astrocitomi ali cistični benigni astrocitomi pri katerih se oblikuje ekspanzivna rast in je potrebna dobra mikrokirurška odstranitev. Na drugi strani so maligni astrocitomi z vsemi tipičnimi znaki hitro rastočih primarnih možganskih tumorjev in zajemajo 3. in 4. stopnjo po Kernohanu, 2. in 3. stopnjo NBTSG in WHO. Imenujemo ju anaplastični astrocitom in multiformni glioblastom. Bolniki s takimi možganskimi tumorji imajo tipične klinične nevrološke in nevroradiološke znake hitro napredujoče bolezni. Zato je pri njih potrebno hitro zdravljenje. Nevrokirurški cilj je makroskopska odstranitev malignega primarnega možganskega tumorja. Posebno v primerih anaplastičnih astrocitomov je cilj večkrat težje uresničljiv zaradi difuzne rasti tumorja, ki vključuje tudi normalno delujoče živčne elemente možganov. Najboljša možna mikronevrokirurška odstranitev je tudi najboljša možna štartna osnova za dodatno onkološko zdravljenje. Bolnike je potrebno usmerjati tudi v rehabilitacijske programe, redno slikovno slediti in se ob ponovitvah bolezni primerno odločati o možnostih ponovitev kirurškega in onkološkega zdravljenja. V nevrokirurški literaturi je najpogosteje omenjeno razmerje v pojavnosti med posameznimi stopnjami astrocitomov naslednje: glioblastom-5: anaplastični astrocitom-3: nizkomaligni astrocitom-2.

Za raziskovalne in enako statistične kriterije se mi zdi pomembna natančna diferenciacija primarnih možganskih tumorjev. Dejstvo, da posamezne nižje oblike astrocitnih tumorjev sčasoma prehajajo v višje stopnje, kaže na pomen klasifikacije sestavljene iz 4 stopenj. Natančna analiza različnih dejavnikov rasti primarnih možganskih tumorjev različnih stopenj malignosti nam bo omogočala hitrejše in učinkovitejše rešitve o vključevanju različnih oblik zdravljenja. Morda nas spoznavanje dinamike rasti teh tumorjev pripelje do določenih kemoterapij brez vključevanja tveganih mikrokirurških posegov, že v fazi počasi rastočih astrocitomov in tudi pri malignih oblikah.

Kako bi lahko razložili opisane razlike v pojavnosti astrocitomov v svetu in Sloveniji?

Mara Popović

Če primerjamo pojavnost različnih tumorjev osrednjega živčevja v razvitem svetu z istimi tumorji pri nas in ugotovimo tako izrazito razliko, je pomembno ugotoviti ali ti različni viri, iz katerih ste črpali podatke, uporabljajo isto terminologijo. Najpogostejši primarni možganski tumorji so gliomi astrocitne vrste, ki jih delimo na astrocitome (I. in II. stopnja malignosti), anaplastične astrocitome (III. stopnja malignosti) in glioblastome (IV. stopnja malignosti po klasifikaciji tumorjev osrednjega živčevja svetovne zdravstvene organizacije). Od teh je daleč najpogostejši glialni tumor in najpogostejši tumor astrocitne vrste glioblastom (GBM). Njegov delež med intrakranialnimi tumorji je 12-15 %, med tumorji astrocitne vrste pa 60-75 %. Pod imenom astrocitom razumemo nizkomaligni astrocitni tumor, ki se pojavlja veliko redkeje od GBM, njegov delež med tumorji astrocitne vrste je 10-15 %, pojavi se 1,4 astrocitoma na milion prebivalcev na leto. Menim, da se Slovenija ne razlikuje pomembno od ostalega razvitega sveta glede pojavljanja astrocitomov, kot tudi ne, kot ste sami ugotovili, glede pojavljanja primarnih možganskih tumorjev. Astrocitom ni sinonim za tumor astrocitne vrste, to je le en od tumorjev astrocitne vrste in sicer tisti, ki se bolj redko pojavlja. Med teh 22 »astrocitomov« v letu 2007 v registru raka RS so najverjetneje astrocitomi I., II. in III. stopnje malignosti, zagotovo med njimi ni glioblastomov, ker smo jih v letu 2007 imeli samo na Inštitutu za patologijo ugotovljenih 48. Diagnostika možganskih tumorjev poteka tudi v Univerzitetnem kliničnem centru v Mariboru.

(Komentar uredništva: Prof. Dr. Popović je komentirala pojavnost 22 astrocitomov v Sloveniji, v l. 2007, po njenem intervjuju smo Register usmerjeno zaprosili še za podatke o pojavnosti GBM in dobili v uvodu opisani podatek. Klasifikacija ICDO-3, ki jo uporablja Resgister raka RS, GBM namreč klasificira ločeno od ostalih astrocitomov.)

Tadej Strojnik

O razlogih bi se dalo razpravljati. Morda se vsi histološko ne verificirajo in se samo spremljajo z magnetno resonanco in potemtakem ne pridejo v register. Sicer pri nas v Mariboru težimo k temu, da vse tumorje tudi verificiramo. Imajo pa različni kirurgi morda tudi različne poglede na to patologijo. Nekateri bolniki se morda zdravijo v tujini, saj pri nas ni nekaterih terapevtskih možnosti npr. kraniotomije pri budnem bolniku. Vedno je tudi možnost da se podatki ne posredujejo registru.

Borut Prestor

Pri nas uporabljamo enake klasifikacije astrocitnih tumorjev kot v razvitem svetu. Podatek o 146 novoodkritih možganskih malignih tumorjih v letu 2008 ne prikazuje torej samo astrocitne vrste, ki je najštevilčnejša. Prav tako je pomanjkljiv glede vključevanja števila novo odkritih primarnih možganskih tumorjev nižjih stopenj malignosti, ki so s stališča možnosti prehoda v višje stopnje malignosti zelo pomembni. Verjetno je to razlog odstopanja od predvidene pojavnosti primarnih možganskih tumorjev 8.2 bolnika/100.000 prebivalcev v enem letu. V dobro natančnih statističnih analiz bi bil potreben en sam register primarnih možganskih tumorjev. Sam nimam podatka o natančnosti registra raka v Sloveniji, vendar bi vanj morali vključevati zares vse omenjene in sprejete stopnje malignosti primarnih možganskih tumorjev ob njihovem prvem pojavljanju. Šele tako bi lahko imeli natančen register za posamezne primarne možganske tumorje. Vseeno menim, da ne morejo obstajati pomembne razlike v pojavnosti primarnih možganskih tumorjev v Sloveniji in drugem razvitem svetu.

Je v Sloveniji višjo umrljivost zaradi tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema mogoče pripisati neodkritim tumorjem centralnega in perifernega živčnega sistema oz. morda tudi neodkritim astrocitomom?

Mara Popović

Čeprav je statistika zelo pomembna metoda v medicini, ki nam omogoča dobiti širši vpogled v morbiditeto in mortaliteto populacije in še marsikaj, nisem ljubitelj primerjav med različnimi populacijami na podlagi statističnih podatkov. Predvsem se sprašujem ali so statistični podatki pridobljeni v različnih državah sploh primerljivi. Tudi če se uporablja enaka statistična metodologija v različnih državah, lahko obstajajo velike razlike v vnosu podatkov, le-te so ključne za verodostojnost pridobljenih statističnih podatkov in menim, da so odgovorne za razlike med podatkih.

Borut Prestor

Menim, da v današnji stopnji razvitosti slovenskega zdravstva morebitne višje umrljivosti zaradi primarnih možganskih tumorjev ni mogoče povezovati z neodkritostjo ali prepozno odkritostjo teh tumorjev. S klinično nevrološkega, patohistološkega, terapevtskega in rehabilitacijskega vidika so to zelo kompleksne bolezni, pri katerih je problem odkrivanja samo začetna stopnja v pestrem mozaiku obravnave teh bolnikov, ki vodi do končne ocene. Vmes so pomembne tudi razlike v interpretaciji omenjenih dejavnikov, razpoložljivost različnih vrst terapije in kvaliteta opravljenih storitev. Skupni rezultat vseh omenjenih dejavnikov bi mogoče pokazal pravo sliko kvalitete in dolžine preživetja teh bolnikov v Sloveniji v primerjavi s svetom.

Tadej Strojnik

Danes je tudi pri nas diagnostika intrakranialnih obolenj dokaj dostopna, tako da bi o prepozno odkritih težko govorili. Tudi sicer imajo ti tumorji dokaj hiter klinični potek in so že v osnovi infiltrativni in razširjeni. Sicer pa je mediana preživetja pri GBM leta 1970 v ZDA bila 12 mesecev in je danes 15. Dodatni trije meseci gredo najverjetneje na račun Temodala. Določenih stvari pa seveda pri nas nimamo in jih tudi ne moremo uporabljati npr. karmustenskih vsadkov (Gliadel), ki tudi nekoliko podaljša preživetje.

Kako bi lahko razložili nižjo umrljivost zaradi tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema v Severni Ameriki, posebej ZDA? Gre razlog iskati v morebitni boljši zdravstveni oskrbi, ali morda le v drugačnih opredelitvah vzroka smrti pri umrlih s tumorji centralnega in perifernega živčnega sistema?

Mara Popović

Spet je pomembno vedeti, kaj primerjamo. Tumorji centralnega živčevja po WHO klasifikaciji zajemajo tudi sekundarne tumorje, oziroma zasevke karcinomov v možgane.



Borut Prestor

Prav gotovo je verjeti, da je obravnava bolnikov s primarnimi astrocitnimi možganskimi tumorji v Severni Ameriki zelo razvita, in da je zato statistični podatek o najnižji umrljivosti v teh državam zelo verodostojen. Prepričan pa sem tudi, da so tudi različne stopnje obravnave v procesu zdravljenja v Sloveniji visoko razvite. Po drugi strani pa se mi zdi verjetno, da sta povezanost in delovanje celotnega sistema obravnave teh bolnikov pri nas šibkejši točki. Morda je v tem iskati razlike v končni oceni preživetja.

Tadej Strojnik

Možno je oboje, čeprav žal ne razpolagam s konkretnimi podatki in številkami. Odvisno tudi kaj gledate in upoštevati ali neposredni vzrok smrti ali osnovno obolenje…Pri nas je bilo v preteklosti tudi premalo obsevalnih naprav in so bolniki po operaciji čakali na onkološko zdravljenje tudi po več mesecev. Takrat pa se je tumor že ponovno razrasel. Tudi to seveda lahko prispeva k nižjemu preživetju. V celoti je v Mariboru srednje (mean) preživetje bolnikov z malignim gliomom 14 mesecev, mediana pa samo 6 mesecev. Oskrba je v izbranih centrih v ZDA seveda boljša. Takšnih konzilijev kot sem jih videl v MD Andersonu, pri nas seveda ni…

Statistični podatki pojavnosti in umrljivosti zaradi tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema prikazujejo izrazito višjo pojavnost in umrljivost pri moških, in to v vseh omenjenih državah. To velja za vse tumorje centralnega in perifernega živčnega sistema ali morda obstaja kak tumor centralnega ali perifernega živčnega sistema, ki je izrazito pogostejši pri ženskah?

Tadej Strojnik

Incidenca gliomov narašča s starostjo in to pri obeh spolih. Študije večinoma poročajo o večji incidenci pri moških. Tudi pri nas v Mariboru smo do leta 2009 operirali 308 bolnikov z gliomom in je bilo 177 moških (57%) in 131 žensk (43%). Poročajo sicer o nižji incidenci pri ženskah v menopavzi, ki prejemajo hormonske nadomestke. Torej imajo hormoni vsekakor določeni vpliv na pojav teh tumorjev. Razlika sicer ni tako očitna kot pri meningiomih, ki jih je bistveno več pri ženskah.

Mara Popović

Meningeom, tumor možganskih ovojnic, je primarni tumor osrednjega živčevja, ki je pogostejši pri ženskah, razmerje ženske:moški je 2:1.




Borut Prestor

Statistični podatki bi morali zares biti zelo natančni in povedati, da sta upoštevani umrljivost in pojavnost samo v povezavi s primarnimi možganskimi tumorji brez dodatne komorbidnosti zaradi drugih bolezni. Ob upoštevanju kliničnih stanj povezanih samo s primarnimi možganskimi tumorji nevrokirurška literatura ne kaže na prevlado spola pri pojavnosti in umrljivosti. Zato tudi ne morem komentirati morebitnih razlag o razlikah med spoloma. Nekoliko pogosteje se pri ženskah pojavljajo meningiomi, pri moških primarni limfomi centralnega živčevja. Pri redkih tumorjih jugularnega glomusa je pojavnost izrazito v prid ženskam (6/1).

V tem intervjuju smo se usmerili v sicer najpogostejše primarne možganske tumorje, a vseeno majhno podpodročje tumorjev centralnega in perifernega živčevja. Profesorji, glede na vašo bogato kariero na tem področju nas seveda zelo zanima, kakšne so vaše dolgoletne izkušnje in pogled na tumorje centralnega in perifernega živčevja?

Borut Prestor

Mikronevrokirurgija ima še vedno zelo pomembno mesto v procesu zdravljenja primarnih možganskih tumorjev. Ker gre za tumorje živčevja ali pa so z njim anatomsko povezani, je za učinkovit mikronevrokirurški poseg potrebno povezati znanje z izkušnjami. Zraven sodijo še najsodobnejši pristopi, ki zmanjšujejo invazivnost kirurškega dela v možganih. Jasno je, da v možganih ni mogoče razmišljati o varnostnem robu odstranitve tumorja, saj ni predela možganov, ki nima povezovalnega učinka z drugimi področji živčevja. Zato je potrebno vključevati nevronavigacijske tehnike, funkcionalno mapiranje možganske skorje, funkcionalne slikovne tehnike, prikazovanje aksonskih poti s traktografijo, stereotaktične biopsijske metode in kirurgijo na budnem človeku. Izbor najsodobnejših nevrokirurških metod zdravljenja na osnovi mikronevrokirurgije je prilagojen kliničnim, slikovno anatomskim in predvidenim patohistološkim značilnostim primarnega možganskega tumorja. Verjamem, da ima vsaka specialnost, ki se sreča s takimi bolniki, zelo izdelan strokovni pristop, ki zasleduje preverjene in najsodobnejše poti zdravljenja. Zavzeto strokovno delo vsake posamezne specialnosti z uporabo vsega razpoložljivega na dokazih temelječega znanja bo prispevalo k najboljšemu končnemu rezultatu. Zraven je potrebno dodati tudi usklajeno in dorečeno prehajanje bolnikov med različnimi specialnostmi, ki obravnavajo in vodijo primarne možganske tumorje. V takem primeru je dober statistični podatek na koncu zanimiv utrinek celotnega zdravljenja teh zapletenih primerov. Seveda pa mora biti vrhunsko strokovno delo s primarnimi možganskimi tumorji dodatno podkrepljeno z novimi pristopi, iskanji, preskusi, potrjevanji domnev in raziskovanji na vseh stopnjah in pri vseh specialnostih terciarne medicine. Povezava z osnovnimi raziskovalnimi področji (patohistologija, biokemija, genetika, farmakologija, robotika, nanotehnologija) pa bo šele omogočila morebitno odmiranje vloge mikronevrokirurgije v obravnavi primarnih možganskih tumorjev.

Mara Popović

Ugotavljam, da je vse manj nizkomalignih glialnih tumorjev, kot so oligodendrogliom, astrocitom I. in II. stopnje malignosti, ependimom in vse več malignih glialnih tumorjev kot je glioblastom. Ta moja ugotovitev ni še statistično podkrepljena in tudi nimam razlage za ta pojav.


Spoštovani Prof. Dr. Popović, Prof. Dr .Prestor in Prof. Dr. Strojnik, iskreno hvala za Vašo pripravljenost k sodelovanju in osvetlitev vzrokov za opažane razlike v pojavnosti in umrljivosti zaradi tumorjev centralnega in perifernega živčnega sistema. Prisrčno hvala tudi Doc.Dr. Vesni Zadnik iz Epidemiologije in registra raka Onkološkega inštituta Ljubljana, za posredovanje statističnih podatkov in nadaljnje usmeritve.

Viri:

    ___
  1. Lindsay K.W, Bone I., Neurology and Neurosurgery illustrated, Elsevier limited, 4th ed., 2004 

  2. Greenberg M.S., Handbook of Neurosurgery, Thieme, 6th ed., 2006 

  3. Oznaka 9440 znotraj klasifikacije ICDO-3 obsega skupino tumorjev: glioblastoma multiforme, spongioblastoma multiforme in glioblastoma NOS. 

  4. Register raka Republike Slovenije, IVZ, 2007 

  5. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM.GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 

Nadja Jarc, dr. med.
SiNAPSA

prof. dr. Mara Popović, dr.med.
Inštitut za patologijo,
Medicinska fakulteta Ljubljana

prof. dr. Borut Prestor, dr.med.
Klinični oddelek za nevrokirurgijo,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

prof. dr. Tadej Strojnik, dr.med.
Klinični oddelek za nevrokirurgijo,
Univerzitetni klinični center Maribor