SiNAPSA, torek, 18. december 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Nobelova nagrada za odkritje molekularnih mehanizmov nadzora cirkadianih ritmov

Leja Dolenc Grošelj

Nobelovo nagrado za medicino 2017 so za odkritje molekularnih mehanizmov nadzora cirkadianih ritmov prejeli trije ameriški molekularni biologi, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash in Michael W. Young. Njihovo raziskovanje cirkadianih ritmov se je začelo v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja, ko so pri vinski mušici preučevali cirkadiano nihanje izražanja genov.

Slika 1a
Slika 1b
Poenostavljen prikaz 24-urnega nihanja PER (periodnega) proteina, ki ga sintetizira periodni gen. PER protein tvori kompleks s TIMELESS proteinom, oziroma TIM proteinom, ta kompleks pa se kopiči v jedru celice in zavira aktivnost periodnega gena. (Vir slike: Nobelova skupščina Karolinskega inštituta)

Pojav sta prvič opisala Hall in Rosbash1 leta 1984. Odkrila sta pomen periodnih genov za vzdrževanje notranje biološke ure. To sinhronizirajo cirkadiani ritmi, nihajoči v ritmu 24 ur. Njihovo raziskovanje je vodilo v odkritje periodnih proteinov, katerih sinteza je odvisna od 24-urnega cikla: periodni geni vplivajo na sintezo omenjenih proteinov, ki nato blokirajo periodne gene za nadaljnjo sintezo, ta proces pa poteka v 24-urnem sinusnem nihanju (Slika 1a). Odkritje »periodnih« genov (ang. period genes) pri vinski mušici nam omogoča razumevanje kopičenja proteinov v celicah ponoči in njihove razgradnje podnevi 2 3 4 5 6 7. Gre za celični mehanizem, ki niha v ciklu 24 ur (lat. circa – približno; dies – dan) in s tem določa ostale cirkadiane fiziološke funkcije živih bitij (Slika 1b).

Odkritje nihanja periodnih genov je pomembno za razumevanje bioloških ritmov živih bitij, ki so usklajena s 24-urnim dnevnim ciklom, kot so: ritem spanja in budnosti, telesna temperatura, krvni pritisk, izločanje nekaterih hormonov (na primer melatonin in kortizol) ter cirkadiani ritmi vedenja (Slika 2).

V današnjem svetu vsaj 20 odstotkov ljudi dela v nočnem oziroma izmenskem turnusu, kar posledično poruši cirkadiane ritme in vodi v hude motnje spanja in budnosti, metabolne bolezni, povečano tveganje za srčnožilne bolezni in nekatere vrste rakavih obolenj (kot so karcinom dojke, karcinom debelega črevesja in prostate) ter celo v prezgodnjo smrt 8. Letošnja Nobelova nagrada je pomembna za razumevanje molekularnih mehanizmov periodnih genov ter cirkadianih motenj različnih fizioloških funkcij organizma. Nagrada je hkrati zelo aktualna za zavedanje cirkadianih motenj budnosti in spanja, problema sodobne družbe, ki z nočnim in izmenskim delom ruši biološke mehanizme človeškega organizma.

Slika 2
Nihanje različnih fizioloških funkcij človeškega organizma v ciklu 24 ur (Vir slike: Gladstone Institute).
    ___
  1. Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376. 

  2. Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754. 

  3. Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150. 

  4. Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540. 

  5. Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744. 

  6. Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609. 

  7. Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95. 

  8. Buijs FN, León-Mercado L, Guzmán-Ruiz M, Guerrero-Vargas NN, Romo-Nava F, Buijs RM.The Circadian System: A Regulatory Feedback Network of Periphery and Brain. Physiology (Bethesda). 2016 May;31(3):170-81. 

izr. prof. dr. Leja Dolenc Grošelj, dr. med.
Klinični inštitut za klinično nevrofiziologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana