SiNAPSA, sreda, 15. avgust 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Avtofagija pri nevrodegenerativnih in nevropsihiatričnih boleznih

Eva Žerovnik

V tem kratkem preglednem članku sem zbrala raziskave, ki povezujejo avtofagijo in nevrodegenerativne bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in Parkinsonova bolezen, pa tudi avtofagijo in nevropsihiatrične bolezni, kot sta shizofrenija in depresija. Avtofagija postaja zanimiva tarča za potencialne nove terapije.

Uvod

Avtofagija (beseda pomeni ‘jesti samega sebe’) je kompleksen celični proces za degradacijo okvarjenih organelov, drugih celičnih komponent in patogenov ter agregatov napačno zvitih proteinov. Avtofagija vse bolj postaja predmet novejših raziskav; med drugim so dodelili Nobelovo nagrado 2016 za fiziologijo oz. medicino Yoshinoriju Ohsumi za dosežke pri pojasnitvi mehanizma tega procesa.
O okvarjenem delovanju avtofagije so poročali pri raku, avtoimunih, infekcijskih in nevrodegenerativnih boleznih. Na celični ravni pomanjkanje kisika (ishemija) in oksidativni stres povzročita agregacijo proteinov, kakor tudi okvaro avtofagije in slabše delovanje mitohondrijev. Agregirani proteini se zbirajo v telescih, imenovanih agresomi, ki se združijo z avtofagosomi in se tako razgradijo. Po eni strani napačno zvijanje in agregacija proteinov inducirata avtofagijo, po drugi strani pa tudi velja, da povečana agregacija proteinov lahko povzroči okvaro avtofagije. Ni vedno jasno, kaj je vzrok, kaj posledica.

Avtofagija in nevrodegenerativne bolezni

V preglednem članku Nixon (2013)1 razpravlja o povezavi med okvarjeno lizosomalno funkcijo in avtofagijo pri nevrodegenerativnih boleznih, kot so amiotrofična lateralna skleroza (ALS), fronto-temporalna demenca (FTLD) in Alzheimerjeva bolezen (AD). Podobni proteinopatiji sta še Huntingtonova (HD) in Parkinsova bolezen (PD). V distrofičnih nevritih pacientov z AD so opazili nabiranje avtofagosomov in avtofagnih mehurčkov (vakuol), kar nakazuje, da je združevanje avtofagosomov z lizosomi okvarjeno.1 Ko so pregledali celoten genom in detektirali gene, ki so bili povezani z AD, so odkrili nekatere gene, povezane z avtofagijo. Pred kratkim sta to opisala Yoon in Kim, 20162.

Prav tako so Deng in sod.3 poročali, da se v nevronih pacientov z ALS in FTLD nabirajo inkluzijska telesca, v katerih so našli fragment TDP-43 (43 kDa velik DNA vezavni protein, ki agregira pri ALS). Genetski vzroki ALS vodijo do mnogih okvarjenih procesov - od oksidativnega stresa, okvare mitohondrijske funkcije, proteinske agregacije, napačnega procesiranja RNA, do okvare avtofagije. Pred kratkim so Ying in sod4. poročali, da TARDBP/TDP-43 regulira avtofagijo na dva načina, preko MTORC1 (MTOR kompleksa 1) ali neodvisno od njega. Namreč, TARDBP (ang. TAR DNA-binding protein) se veže na RPTOR receptor, ki je ključna komponenta in adaptorski protein MTORC1. Izguba TARDBP zmanjša stabilnost mRNA RPTOR, kar ojača avtofagosomsko in lizosomsko biogenezo. Po drugi strani pa odsotnost TARDBP okvari zlitje avtofagosomov z lizosomi, neodvisno od MTORC1.

Avtofagija in nevropsihiatrične bolezni

Na osnovi lastnih opažanj in iz povzetka literature smo, tako za progresivne mioklonične epilepsije kot za nevropsihiatrične bolezni, predlagali5 6 7, da imajo skupne nekatere celične procese, med njimi tudi okvaro avtofagije. Za nevropsihiatrične bolezni, kot sta klinična depresija in shizofrenija, pa tudi za nekatere progresivne mioklonične epilepsije (EPM1 in EPM2), so dolgo oklevali ali bi jih lahko uvrščali med nevrodegenerativne, pa čeprav pride (pri težjih primerih in sčasoma) do atrofije (malih) možganov in stanjšanja sive možganovine ter upada kognitivne funkcije8. Velja pa tudi obratno: pri nevrodegenerativnih boleznih AD in HD pride do psihiatričnih simptomov, kot so upad kognitivnih funkcij, agresivno vedenje in psihoza.

Pred kratkim je Schneider s sod.9 napisal pregledni članek o tem, kako lahko povezujemo okvare avtofagije s shizofrenijo. Pregledali so, kako motena regulacija nevronalne homeostaze, vključujoč proteostaze, vpliva na patologijo. Zaključujejo, da obstaja povezava med okvaro avtofagije in shizofrenijo. Analiza genov (transkriptoma) pacientov s shizofrenijo je pokazala na določene gene, povezane z avtofagijo, omejene na določen del korteksa, t.i. Brodmannov del 22, katerega so že prej povezovali s pozitivnimi simptomi shizofrenije. O ključni vlogi avtofagije pri patologiji shizofrenije so poročali tudi drugi avtorji10. Okvaro avtofagije so opazili v delu hipokampusa (ang. hilar mossy cells of the dentate gyrus)11. Jia in Le 12 pa sta 2015 poročala, kako okvare avtofagije prispevajo k patologiji klinične depresije.

Po drugi strani je zanimivo, da vse več podatkov nakazuje, da pri kroničnih nevropsihiatričnih boleznih, tudi pri shizofreniji, pride do povečane agregacije nekaterih proteinov13. Že leta 2012 je Korth14 poročal, da se protein DISC1 (ang. disrupted in schizophrenia 1) nabira v agresomih. Če so uvedli fragmente DISC1 celicam, so ga te internalizirale, podobno kot sinuklein. V povezavi s shizofrenijo so opazili polimorfizem S704C DISC1, kar vodi do povečane oligomerizacije tega proteina. Doslej so poročali o agregatih DISC1, dishibina, TRIO vezavnega proteina (ang. TRIO-binding protein; TRIOBP) v post mortem vzorcih celic pacientov s shizofrenijo. Pridobili so protitelesa na proteine v netopnih frakcijah (agresomih) post mortem vzorcev pacientov s shizofrenijo in identificirali njihove epitope15. Vprašanje, ali je proteinska agregacija primarni vzrok za AD, druge nevrodegenerativne pa tudi nevropsihiatrične bolezni, čaka na jasnejše odgovore v redkih primerih dednih oblik teh bolezni. Zanimivo pa Nucifora s sod. poročajo o mutaciji NPAS3, ki se prenaša v majhni družini in vodi do proteinske agregacije16. Zanimivo je, da je ta protein udeležen pri regulaciji nevrogeneze, metabolizma in dnevnih ritmov ter da so miši z izbitim genom za NPAS3 kazale znake značilne za shizofrenijo, kot so hiperaktivnost, zmanjšana sposobnost za učenje, slabši spomin in omejeni socialni stiki. Kot v drugih primerih proteinske agregacije, gre za preplet toksičnosti proteinskih agregatov, kot tudi za izgubo funkcije določenega proteina, ki lahko nastopi zaradi mutacije ali umika (sekvestracije) le-tega v agresom.

Zaključek

Avtofagija postaja zanimiva tarča za potencialne nove terapije pri različnih boleznih, tudi pri shizofreniji17, saj obstajajo majhne molekule in peptidi, ki modulirajo ta proces.

*Opomba: termin nevropsihiatrične bolezni uporabljamo za psihiatrične bolezni shizofrenijo, bipolarno motnjo in unipolarno depresijo.

    ___
  1. Nixon, R. A. (2013) The role of autophagy in neurodegenerative disease, Nature Medicine 19, 983-997. 

  2. Yoon, S. Y., and Kim, D. H. (2016) Alzheimer’s disease genes and autophagy, Brain Research 1649, 201-209. 

  3. Bigio, E. H., Wu, J. Y., Deng, H. X., Bit-Ivan, E. N., Mao, Q. W., Ganti, R., Peterson, M., Siddique, N., Geula, C., Siddique, T., and Mesulam, M. (2013) Inclusions in frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 proteinopathy (FTLD-TDP) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but not FTLD with FUS proteinopathy (FTLD-FUS), have properties of amyloid, Acta Neuropathologica 125, 463-465. 

  4. Ying, Z., Xia, Q., Hao, Z., Xu, D., Wang, M., Wang, H., and Wang, G. (2016) TARDBP/TDP-43 regulates autophagy in both MTORC1-dependent and MTORC1-independent manners, Autophagy 12, 707-708. 

  5. Polajnar, M., Čeru, S., Jerala, N. K., Caglič, D., and Žerovnik, E. (2012) Protein aggregation as a modulatory factor in EPM1, pp 101-116. 

  6. Polajnar, M., and Zerovnik, E. (2011) Impaired autophagy: a link between neurodegenerative diseases and progressive myoclonus epilepsies, Trends in Molecular Medicine 17, 293-300. 

  7. Polajnar, M., and Zerovnik, E. (2014) Impaired autophagy: a link between neurodegenerative and neuropsychiatric diseases, Journal of Cellular and Molecular Medicine 18, 1705-1711. 

  8. Moritz, S., Klein, J. P., Desler, T., Lill, H., Gallinat, J., and Schneider, B. C. (2017) Neurocognitive deficits in schizophrenia. Are we making mountains out of molehills?, Psychological Medicine 47, 2602-2612. 

  9. L. Schneider, Jaime & M. Miller, Ann & Woesner, Mary. (2017). Autophagy and Schizophrenia: A Closer Look at How Dysregulation of Neuronal Cell Homeostasis Influences the Pathogenesis of Schizophrenia. Einstein Journal of Biology and Medicine. 31. 34. 10.23861/EJBM201631752. (reference še ni v Pubmed) 

  10. Merenlender-Wagner, A., Malishkevich, A., Shemer, Z., Udawela, M., Gibbons, A., Scarr, E., Dean, B., Levine, J., Agam, G., and Gozes, I. (2015) Autophagy has a key role in the pathophysiology of schizophrenia, Molecular Psychiatry 20, 126-132. 

  11. Yuan, Y. F., Wang, H., Wei, Z. B., and Li, W. (2015) Impaired Autophagy in Hilar Mossy Cells of the Dentate Gyrus and Its Implication in Schizophrenia, Journal of Genetics and Genomics 42, 1-8. 

  12. Jia, J., and Le, W. D. (2015) Molecular network of neuronal autophagy in the pathophysiology and treatment of depression, Neuroscience Bulletin 31, 427-434. 

  13. Korth, C. (2012) Systematic Search for Misfolded Proteins in Schizophrenia, Schizophrenia Research 136, S45-S45. 

  14. Korth, C. (2012) Aggregated proteins in schizophrenia and other chronic mental diseases DISC1opathies, Prion 6, 134-141. 

  15. Bradshaw, N. J., Bader, V., Prikulis, I., Lueking, A., Mullner, S., and Korth, C. (2014) Aggregation of the Protein TRIOBP-1 and Its Potential Relevance to Schizophrenia, Plos One 9. 

  16. Nucifora, L. G., Lan, Y., Arbez, N., Roby, E., Wei, D., Sell, G., Delisi, L. E., Sawa, A., Ross, C. A., Margolis, R. L., and Nucifora, F. C. (2014) NPAS3 and Implications for Protein Aggregation in Schizophrenia, Biological Psychiatry 75, 317s-317s. 

  17. Merenlender-Wagner, A., Shemer, Z., Touloumi, O., Lagoudaki, R., Giladi, E., Andrieux, A., Grigoriadis, N. C., and Gozes, I. (2014) New horizons in schizophrenia treatment: autophagy protection is coupled with behavioral improvements in a mouse model of schizophrenia, Autophagy 10, 2324-2332. 

Eva Žerovnik, prof. biokem.,
Odsek za biokemijo in molekularno in strukturno biologijo, Institut Jožef Stefan in
Mednarodna podiplomska šola Jožefa Stefana,
Jamova 39, 1000 Ljubljana, Slovenija
* članica upravnega odbora (MC member) iz Slovenije COST akcije ˝Transautophagy˝.