Prej je bolje: biološki, kognitivni in afektivni napovedniki Alzheimerjeve bolezni

Simon Brezovar, 21. 9. 2011

Odkrivanje zgodnjih znakov Alzheimerjeve bolezni

Alzheimerjeva bolezen je neozdravljiva, nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene v povprečju ljudi po 65. letu starosti. Po neuradnih statistikah naj bi imelo Alzheimerjevo bolezen preko 26 milijonov ljudi, to število pa naj bi se do leta 2060 podvojilo. S tem Alzheimerjeva bolezen ne predstavlja več zgolj problema vsakega posameznika, temveč tudi širši socialno-politični problem, ki zahteva obravnavo na različnih ravneh. V različnih znanostih, ki se ukvarjajo z Alzheimerjevo boleznijo, je v zadnjem času še posebej relevantno vprašanje, kako diagnosticirati bolezen že v najzgodnejših fazah. Zgodnja diagnostika Alzheimerjeve bolezni ima seveda številne pozitivne učinke, saj omogoča (Kennard, 2006):

  • odkrivanje vzrokov za simptome, ki jih opažamo pri Alzheimerjevi bolezni,
  • zdravljenje reverzibilnih simptomov, kar pogostokrat vodi v izboljšanje različnih kognitivnih funkcij (npr. spomin),
  • pravilno diagnozo tipa demence,
  • identifikacijo in zdravljenje (pridruženih) psihiatričnih simptomov,
  • sprejemanje različnih življenjskih odločitev, ki so vezane na določeno razvojno obdobje,
  • bolj varno funkcioniranje v vsakdanjem življenju, nadzirano s strani svojcev in drugih strokovnjakov,
  • odkrivanje zdravil za preprečevanje Alzheimerjeve bolezni oziroma za upočasnitev njenega napredovanja,
  • več časa za sprejemanje bolnika ter svojcev z Alzheimerjevo boleznijo.

Načinov za odkrivanje najzgodnejših znakov Alzheimerjeve bolezni je seveda več, v grobem pa jih lahko razdelimo med biološke, kognitivne in afektivne/vedenjske markerje (z besedo marker mislimo v kontekstu te razprave na nek zgodnji znak, ki nam omogoča relativno zanesljivo napovedovanje Alzheimerjeve bolezni, op. S. B.) Predvsem slednjim je bilo v dosedanjem raziskovalnem procesu namenjeno relativno malo pozornosti, čeprav so najnovejše raziskave na tem področju zelo vzpodbudne. Ravno zaradi tega želimo nameniti v tem prispevku prav afektivnim markerjem nekoliko več pozornosti.

Biološki markerji Alzheimerjeve bolezni

V zadnjem času je bilo namenjene ogromno pozornosti biološkim markerjem (tudi biomarkerjem), s katerimi lahko zelo zgodaj odkrijemo posameznike, ki so pod večjim tveganjem za nastanek Alzheimerjeve bolezni in tudi drugih tipov demenc. Biološki markerji nam omogočajo tudi bolj natančno napoved, ali se bo pri posamezniku, ki že izkazuje določen kognitivni upad, pojavila demenca ali ne.

Med biološke markerje Alzheimerjeve bolezni štejemo (povzeto po Petersen, 2011):

  • genetski dejavniki: nosilci alela APOE4 imajo večjo verjetnost za nastanek Alzheimerjeve bolezni,
  • slikovna diagnostika (MRI): večjo verjetnost za nastanek Alzheimerjeve bolezni imajo posamezniki z znižanim volumnom hipokampusa in z razširjenimi ventrikli,
  • diagnostika metabolizma v možganih (PET): posamezniki z znižano metabolno aktivnostjo v temporalnih in parietalnih področjih možganov imajo večjo verjetnost za nastanek Alzheimerjeve bolezni,
  • analiza cerebrospinalne tekočine: za Alzheimerjevo bolezen so bolj dovzetni posamezniki z nižjim nivojem amiloida beta ter višjim nivojem proteina tau.
  • prisotnost amiloidnih plakov: njihova številčnost je visoko povezana z verjetnostjo za nastanek Alzheimerjeve bolezni.

Čeprav imajo biološki markerji (predvsem likvorska diagnostika) nedvomno izjemen potencial za zgodnjo diagnostiko Alzheimerjeve bolezni, velja ob tem opozoriti, da so raziskave na tem področju še vedno v začetni fazi. Predvsem problematična je konvergentna veljavnost rezultatov različnih študij, ki so skušale z analizo cerebrospinalne tekočine ugotoviti zgodnje znake Alzheimerjeve bolezni. Ob tem velja omeniti, da se bo začel v kratkem odvijati obsežen mednarodni projekt, katerega namen bo prav standardizacija in harmonizacija postopkov analize cerebrospinalne tekočine, z namenom čimbolj natančnega in konsistentnega odkrivanja zgodnjih znakov tako Alzheimerjeve kot tudi drugih bolezni. Eden od problemov zgodnje diagnostike Alzheimerjeve bolezni preko bioloških markerjev je tudi v tem, da so tovrstni pristopi relativno dragi, v določenih okoljih pa zaradi omejenih instrumentov in strokovnjakov tudi težje dostopni.

Blaga kognitivna motnja

V drugo skupino zgodnjih napovednikov Alzheimerjeve bolezni sodijo kognitivni markerji, ki predstavljajo določen kognitivni profil, s katerim lahko že pred nastankom Alzheimerjeve bolezni z določeno stopnjo verjetnosti napovemo, ali bo posameznik zbolel za Alzheimerjevo boleznijo ali ne. Eden od takšnih kognitivnih profilov predstavlja blaga kognitivna motnja (angl. mild cognitive impairment), o kateri so prvič poročali že pred več kot desetimi leti. Blaga kognitivna motnja (lahko) predstavlja vmesno stanje kognitivnega funkcioniranja med starostnimi spremembami, značilnimi za zdravo staranje in demenco (Petersen, 2011). V populaciji naj bi imelo po nekaterih ocenah blago kognitivno motnjo med 10 in 20 % posameznikov starejših od 65 let, čeprav se rezultati med študijami nekoliko razlikujejo (Petersen, 2011). Na osnovi stockholmskega konsenza poznamo danes štiri osnovne kriterije, na osnovi katerih lahko opredelimo blago kognitivno motnjo (Winblad in dr., 2004):

  • kognitivne sposobnosti ne ustrezajo niti normalni starosti niti profilu demence,
  • o kognitivnem upadu poroča/jo posameznik in/ali svojci, ugotovljen pa je tudi na kognitivnih testih,
  • negativne spremembe na dveh zaporednih kognitivnih preizkušnjah (s časovnim razmakom vsaj šestih mesecev),
  • zmožnosti vsakodnevnega funkcioniranja so ohranjene oziroma minimalno prizadete.

V kolikor so kriteriji za postavitev diagnoze blage kognitivne motnje izpolnjeni, lahko govorimo o različnih tipih blage kognitivne motnje. V grobem lahko razdelimo blago kognitivno motnjo na kognitivno motnjo amnestičnega tipa ter kognitivno motnjo neamnestičnega tipa. O prvi govorimo takrat, kadar se pojavljajo največje težave na področju spomina, o drugi pa kadar so težave primarno na katerem drugem področju (npr. pozornost, jezik, izvršilne sposobnosti). Poleg tega pa lahko delimo blago kognitivno motnjo tudi na osnovi tega, ali je primanjkljaj izoliran zgolj na enem področju (npr. zgolj spominske težave) ali pa se pojavlja na več področjih (npr. spominske težave s pridruženimi izvršilnimi deficiti). Že zgoraj smo omenili, da predstavlja blaga kognitivna motnja povečano tveganje za nastanek demence. Medtem ko zboli letno za demenco približno 1 % posameznikov brez blage kognitivne motnje, je ta odstotek pri posameznikih z blago kognitivno motnjo precej višji. Po nekaterih kliničnih študijah naj bi se gibale številke med 10 in 15 % (Lopez in dr. 2009, v Petersen, 2011), po populacijskih študijah pa med 5 in 10 % (Farias in dr., 2009 v Petersen, 2011). Znano je tudi, da naj bi imeli posamezniki z blago kognitivno motnjo amnestičnega tipa večjo verjetnost za razvoj Alzheimerjeve demence, medtem ko predstavlja blaga kognitivna motnja neamnestičnega tipa večje tveganje za demence drugega tipa (npr. frontotemporalna demenca).

Blaga vedenjska motnja: med zdravim čustvovanjem in demenco

Čeprav še vedno štejemo k najpogostejšim nebiološkim markerjem za nastanek Alzheimerjeve bolezni predvsem kognitivne markerje, pa se po drugi strani težko ognemo najnovejšim študijam, ki postavljajo ob bok kognitivnim markerjem t. i. afektivne oz. vedenjske markerje. Že Winblad in dr. (2004) so se v smernicah, ki jih podajajo ob koncu svoje razprave vprašali, ali lahko morda napovedujemo demenco »tudi na osnovi ostalih (nekognitivnih, op. S. B.) zgodnjih kazalcev, kot so na primer psihiatrični oziroma somatski pokazatelji« (str. 245). Nevropsihiatrični simptomi se pojavljajo zelo pogosto pri vseh demencah, precej pogosto pa jih lahko najdemo tudi pri blagi kognitivni motnji (Lyketsos, 2011). Najnovejše raziskave kažejo, da lahko s pomočjo nevropsihiatričnih simptomov z večjo zanesljivostjo napovemo, ali bo blaga kognitivna motnja napredovala v demenco ali ne. Med nevropsihiatrične simptome, ki pospešujejo nastanek demence sodijo npr. depresija, psihoza, apatija, agitiranost (Geda in dr., 2009; Lyketsos, 2011). Taragano in dr. (2008) so želeli v svoji študiji odgovoriti na vprašanje, ali imajo posamezniki z začetnimi nevropsihiatričnimi simptomi večje tveganje za nastanek demence. Rezultati so pokazali, da je razvilo demenco 50 % posameznikov. Pri 36 % posameznikov se je pojavila frontotemporalnega demenca, pri 28 % posameznikov demenca Alzheimerjeva tipa, pri 18 % vaskularna demenca in pri 18 % demenca drugega tipa.

Taragano in dr. (2009) so želeli zgodnje afektivne markerje združiti pod enovit sindrom, ki bi predstavljal nekakšen analog blagi kognitivni motnji. Odločili so se za ime blaga vedenjska motnja (angl. mild behavioral impairment), ki jo opredeljujejo kot sindrom s psihiatrično in vedenjsko problematiko, ki se pojavlja v poznejšem življenjskem obdobju (Taragano in Allegri, 2003). Pri blagi vedenjski motnji se spremembe v kognitivnem funkcioniranju ne pojavljajo, lahko pa predstavlja predstopnjo demence. Tudi kriteriji za opredelitev blage vedenjske motnje so dokaj analogni kriterijem za opredelitev blage kognitivne motnje (Taragano in dr., 2009):

  • spremembe v vedenju s prisotnimi blagimi psihiatričnimi simptomi,
  • odsotnost opaznih kognitivnih sprememb,
  • normalno opravljanje vsakodnevnih aktivnosti,
  • odsotnost demence.

Zanimivo klinično študijo na področju afektivnih markerjev Alzheimerjeve bolezni so izvedli Taragano in dr. (2009). Zanimalo jih je, ali so bolniki z blago vedenjsko motnjo izpostavljeni večjemu tveganju za nastanek demence kot bolniki z blago kognitivno motnjo. Poleg tega jih je zanimalo tudi, ali so izpostavljeni večjemu tveganju tisti posamezniki z blago vedenjsko motnjo, ki imajo pridruženo blago kognitivno motnjo. V študijo je bilo vključenih 358 bolnikov starejših od 65 let. 239 bolnikov je imelo blago kognitivno motnjo 119 pa blago vedenjsko motnjo. Bolnikom so sledili 5 let, na vsakih 12 mesecev pa so preverili, kolikšen odstotek udeležencev je razvil demenco. Statistična analiza je pokazala, da je razvilo demenco 34 % bolnikov z blago kognitivno motnjo ter 70 % bolnikov z blago vedenjsko motnjo. Tudi ta študija je pokazala, da so bolniki z blago kognitivno motnjo v večji meri razvili demenco Alzheimerjevega tipa, bolniki z blago vedenjsko motnjo pa frontotemporalno demenco.

Blaga vedenjska motnja ima podobno kot demenca ter blaga kognitivna motnja svoje nevrobiološke substrate. Nekatere patološke študije so na primer pokazale, da so odkrili pri bolnikih z demenco Alzheimerjevega tipa s pridruženo depresijo več plakov v področju hipokampusa kot pri bolnikih brez pridružene demence (Rapp in dr., 2006, v Pfennig in dr., 2007). Tudi raziskave na živalih so pokazale tesno povezanost med stresom ter nevrodegenerativnimi procesi. Lemaire in dr. (2000, v Pfennig in dr., 2007) so na primer pokazali, da je bilo število novo formiranih nevronov v področju hipokampusa pri »stresnih podganah« pomembno manjše kot pri »sproščenih podganah«. Na osnovi teh študij se lahko upravičeno vprašamo, ali predstavlja blaga vedenjska motnja rizični ali vzročni dejavnik za nastanek demence. Enega od potencialnih odgovorov na to vprašanje ponuja študija den Heijerja in dr. (2011). Avtorje študije je zanimalo, kakšen je odnos med depresivno simptomatiko ter volumnom hipokampusa. V študijo so vključili posameznike s klinično diagnosticirano depresijo ter posameznike z majhnih volumnom hipokampusa in jim sledili 10 let. Rezultati študije so pokazali, da posamezniki z manjših hipokampusom niso bili izpostavljeni pomembno večjemu tveganju za nastanek depresije. Po drugi strani so imeli posamezniki s klinično diagnosticirano depresijo ob koncu študije pomembno manjši volumen hipokampusa.

Zaključek

Kakršnimkoli metodam in pristopom, ki nam omogočajo odkrivanje zgodnjih znakov Alzheimerjeve bolezni, je potrebno prisluhniti in jih vključiti v širši diapazon diagnostične metodologije. Čeprav smo zgoraj omenili nekatere šibkosti bioloških pristopov za odkrivanje zgodnjih znakov Alzheimerjeve bolezni, seveda tudi psihološki markerji niso brez slabosti. Za razliko od bioloških markerjev je njihova prepoznava, še posebej pa relativno stabilna ocena dosti bolj zahtevna. Vsi predstavljeni markerji Alzheimerjeve bolezni izhajajo iz povsem ločenih epistemoloških okvirjev, zaradi česar seveda nismo upravičeni razmišljati o njihovi medsebojni zamenljivosti. S kognitivnimi markerji na primer nismo upravičeni zamenjevati bioloških in obratno. Alzheimerjeva bolezen, še posebej njena najzgodnejša oblika, zahteva zaradi svoje kompleksnosti ter sprememb na različnih nivojih najširšo in celostno diagnostiko.

Literatura

den Heijer, T., Tiemeier, H., Luijendijk, H. J., van der Lijn, F., Koudstaal, P. J., Hofman, A. in Breteler, M. M. B. (2011). A Study of the Bidirectional Association Between Hippocampal Volume on Magnetic Resonance Imaging and Depression in the Elderly. Biological Psychiatry, 70 (2).

Geda et al. (2010). Mayo Clinic study finds apathy and depression predict progression from mild cognitive impairment. Science Daily, Presented at the International Conference on Alzheimer’s Disease, July 11, Honolulu.

Kennard, C. (2006). Importance of Early Diagnosis in Alzheimer’s Disease. Pridobljeno 20. 9. 2011, s http://alzheimers.about.com/od/diagnosisissues/a/early_diagnosis.htm.

Lyketsos CG. Behavioral Changes in MCI and Early Alzheimer’s Disease. Presented at the 10th Alzheimer’s Association International Conference; July 16–21, 2011 2004; Paris.

Petersen, R. C. (2011). Mild Cognitive Impairment. The New England Journal of Medicine, 364(23), 2227-2234.

Pfennig, A., Littmann, E. in Bauer, M. (2007). Neurocognitive Impairment and Dementia in Mood Disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 19(4), 373-382.

Taragano, F. in Allegri, R. F. (2003). Mild Behavioral Impairment: The Early Diagnosis [abstract]. Int Psychogeriatr; 15(suppl 2):386. Available at: http://www.ipa-online.net/pdfs/29766_IPA_7x10.pdf (page 12).

Taragano, F., Allegri, R. F. in Lyketsos, C. (2008). Mild behavioral impairment: A prodromal stage of dementia. Dementia & Neuropsychologia, 2(4), 256-260.

Taragano et al. (2009). Mild Behavioral Impairment and Risk of Dementia: A Prospective Cohort Study of 358 Patients. J Clin Psychiatry, 70.

Winblad B, Palmer K, Kipivelto, et al. (2011) Mild Cognitive Impairment: beyonds controversies, towards a consensus-report of the international Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med, 256, 240-246.


© SiNAPSA 2003-2012