SiNAPSA, torek, 12. december 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Radiološko izolirani sindrom - ali ga moramo poznati?

Matej Vouk, Katarina Šurlan Popovič

Preiskave z magnetno resonanco (MR) imajo v sodobnih medicinskih diagnostičnih postopkih pomembno vlogo. Od začetkov uporabe MR v klinični medicini, v začetku osemdesetih let, se je do danes razpoložljivost te radiološke metode močno razmahnila in je v razvitih državah 1 na voljo že večini bolnikov. Pogostost MR-preiskav se je v zadnjem desetletju močno povečala - v Sloveniji se je od leta 2006 do 2012 povečala z 12,9 na 33,2 preiskav na 1000 prebivalcev2.

Katarina Šurlan Popovič

Posledica vse številnejših MR preiskav so tudi najdbe naključnih bolezenskih sprememb3. Leta 2009 so Okuda in sodelavci za multiplo sklerozo opisali (MS) značilne MR-spremembe pri bolnikih brez značilnih simptomov ali kliničnih znakov MS in jih poimenovali radiološko izolirani sindrom - RIS 4. Kljub številnim nadaljnjim raziskavam, v katerih so spremljali bolnike z RIS, zaenkrat še ni dokončnega odgovora o prognozi in načinu obravnave bolnikov z RIS 4 5 6 7 8 9 10 11.

Zamejitev pojma

Danes se v večini raziskav, ki se ukvarjajo z RIS, uporabljajo kriteriji, določeni v raziskavi Okude in sodelavcev4. Težava teh kriterijev je, da slonijo na Barkhof – Tintorejevih kriterijih, katerih specifičnost in občutljivost je bila potrjena le v populaciji s klinično izoliranim sindromom (CIS). V populaciji z RIS sta ta parametra zaenkrat še neznana. Okudovi kriteriji so predstavljeni v Tabeli 14. Primer bolnika z RIS prikazujejo slike od 1 do 3.

Slika 1 Slika 2
Slika 1. Pri bolniku z RIS so na FLAIR poudarjeni sekvenci v transverzalni ravnini vidne značilne demielinizacijske spremembe ob zadnjih (označeni s praznimi puščicami) in sprednjih rogovih stranskih ventriklov (označena s polno puščico). Slika 2. FLAIR poudarjena sekvenca v transverzalni ravnini pri istem bolniku na kateri je vidnih več demielinizacijskih sprememb v globoki beli možganovini (označene s praznimi puščicami).
Slika 3 Slika 4
Slika 3. Na T2 poudarjeni sekvenci v transverzalni ravnini je pri istem bolniku vidna demielinizacijska sprememba v zadnjem delu desne polovice ponsa (označena s prazno puščico). Slika 4. Na FLAIR poudarjeni sekvenci istega bolnika so vidne številne značilne demielinizacijske spremembe v korpusu kalozumu na kalozoseptalni meji (prazne puščice).
Slika 5
Slika 5. T1 poudarjena sekvenca z gadolinijevim kontrastnim sredstvom v transverzalni ravnini pri istem bolniku. Desno temporalno se demielinizacijska sprememba ojača po kontrastnem sredstvu - aktivna demielinizacijska sprememba (označeno z belo polno puščico)

Ob sumu na RIS je priporočljivo upoštevati še nabor opozorilnih znakov (red flags), ki kažejo na bolj verjetno nedemielinizacijsko etiologijo sprememb 12 13.

Tabela 1. Definicija RIS. Po Okuda in sodelavci4.
A Prisotnost naključno odkritih sprememb bele možganovine, ki zadoščajo naslednjim MR kriterijem:
    1. Ovoidne, dobro omejene homogene spremembe z ali brez prizadetosti korpusa kalozuma.
    2. T2 hiperintenzivne spremembe velikosti > 3 mm, ki zadoščajo Barkhofovim kriterijem (vsaj 3 od 4) za razsoj v prostoru.
    3. Spremembe bele možganovine, ki po vzorcu ne sledijo žilnim povirjem.
B V anamnezi bolnika ni podatkov o ponavljajočih se nevroloških simptomih.
C MR spremembe možganovine ne pojasnjujejo klinično zaznavnih motenj na socialnem, poklicnem ali drugih področjih.
D MR spremembe možganovine niso posledica delovanja kemijskih substanc (zloraba drog, izpostavljenost strupom) ali drugega zdravstvenega stanja.
E Izključitev posameznikov z MR spremembami, značilnimi za levkoaraiozo ali obsežno spremenjeno belo možganovino brez prizadetosti korpusa kalozuma.
F MR sprememb bele možganovine se ne da bolje pojasniti z drugim bolezenskim stanjem.

Prevalenca

Za MS značilne demielinizacijske spremembe so pri asimptomatskih pacientih odkrivali že ob obdukcijah. Tako ugotovljene prevalence tovrstnih sprememb (0,08 % do 0,2 %) so podobne rezultatom novejših študij z uporabo MR preiskav 14 15 16. Meta analiza iz leta 2009 je pokazala 0,06 odstotno prevalenco demielinizacije med zdravimi ljudmi 3. Podobno sliko kaže tudi raziskava med nemškimi naborniki 17, odstopajo pa ugotovitve Wasaya in sodelavcev z 0,7 odstotno prevalenco tovrstnih sprememb 18.

Simptomi in klinična slika

Pacienti z RIS nimajo klinične slike, ki je značilna za MS. Večina jih je imela drugačne težave, ki so bile povod za MR preiskavo možgan. Med temi je najpogostejši glavobol, ki mu sledijo poškodbe, psihiatrične motnje, endokrinološke motnje, epilepsija, tinitus in drugo19. Povezava med glavobolom, demielinizacijskimi spremembami, RIS in MS še ni jasna, saj se poročila o pogostosti glavobolov pri bolnikih z MS razhajajo 20 21 22.

Posebnost bolnikov z RIS je tudi prisotnost kognitivnih motenj, ki so bile zaznane in ocenjevane v več raziskavah 23 24 25. Iz izsledkov teh raziskav je razvidno, da so kognitivne motnje pri ljudeh z RIS pogoste, kognitivne sposobnosti pa so prizadete na istih področjih kot pri 43-tih do 70-tih odstotkih bolnikov z recidivno remitentno obliko MS 12 26.

Prognoza

Po do zdaj znanih dejstvih se RIS glede na MR spremembe možganovine in blago simptomatiko povezuje z asimptomatsko ali predklinično obliko MS19. Zato je za ustrezno klinično obravnavo teh bolnikov nujno dobro poznavanje možnosti napredovanja RIS v MS - torej njegove prognoze.

Po do zdaj zbranih podatkih iz 22-tih raziskav se RIS najpogosteje pojavlja v sredini četrtega desetletja starosti (povprečje 37,1 leta). Pri večini bolnikov v času od 2 do 5 let po odkritju RIS (povprečno 4,4 leta) pride do radiološkega napredovanja bolezni z novimi, tudi aktivnimi spremembami. V enakem časovnem razponu pri približno tretjini bolnikov z RIS (15 do 50 odstotkov) bolezen napreduje v klinično izolirani sindrom ali v MS (recidivno remitentno ali primarno progresivno) 19.

Obstajajo številni napovedni dejavniki za klinično in radiološko napredovanje RIS. Predstavljeni so v Tabeli 2 10 19 27.

Tabela 2. Napovedni dejavniki kliničnega in radiološkega napredovanja RIS.19, 27
Napovedniki kliničnega in radiološkega napredovanja RIS Napovedniki kliničnega napredovanja RIS
Več kot devet sprememb T2
Spremembe, ki imajo okrepljen signal po gadolinijevem kontrastnem sredstvu
Spremembe v vratni in prsni hrbtenjači *
Moški spol *
Starost manj kot 37 let *
Patološki vidni evocirani potenciali
Oligoklonalni pasovi ali patološki IgG indeks v kombinaciji z 9 ali več T2-hiperintenzivnimi spremembami ob prvi MR-preiskavi
Nosečnost, ker je skrajšala asimptomatsko obdobje pri tistih, ki so razvili MS
Legenda: * najpomembnejši dejavniki

Obravnava

Pri vsakem novo odkritem bolniku z RIS sledi izključevanje drugih obolenj 4 12 28 z natančno anamnezo in poglobljenim kliničnim pregledom 19.

Smernic za zdravljenje bolnikov z RIS, ki bi temeljile na multicentričnih raziskavah, ni. Zdravljenje bolnikov z RIS ima lahko pozitivne in negativne posledice. Za MS je bilo dokazano, da zgodnje zdravljenje v poteku bolezni zmanjša invalidnost in MR napredovanje bolezni 28 29. RIS se povezuje z asimptomatsko ali predklinično obliko MS, zato se ponuja sklep, da bi zdravljenje RIS lahko vplivalo na nadaljnji razvoj MS. Zaradi nevarnih stranskih učinkov (progresivna multifokalna levkoencefalopatija - PML, jetrna odpoved, malignost, makularni edem ipd.) je danes tovrstno zdravljenje težko opravičiti brez jasnih dokazov o njegovem dejanskem delovanju na razvoj MS 30 31 32.

Sellner in sodelavci so za obravnavo bolnikov z RIS naredili algoritem, ki vsebuje tri možne pristope: čakanje, klinično in MR spremljanje bolnikov in zdravljenje. Zdravljenje RIS z imunomodulatornimi zdravili iz prej navedenih razlogov ni priporočljivo 19 30 33, kljub temu pa je bilo mnogim bolnikom tovrstno zdravljenje predpisano 19.

Do danes sta se kot smiselna izkazala pristop čakanja in diagnostično spremljanje bolnika. Pri pristopu čakanja se bolnikov ne obravnava dokler ne razvijejo novih simptomov. Prednost tega pristopa je manj obveznosti in stresa za bolnike, hkrati pa v njegovo korist govori tudi negotova prognoza 15 33.

Pri pristopu sledenja je pomembna tudi bolnikova želja po tovrstni obravnavi. Večkratne MR kontrole in čakanje na izvid so lahko za bolnike stresni.

Zaključek

Kljub številnim raziskavam RIS še vedno ostaja neznanka. Občutljivost in specifičnost Okudovih kriterijev, ki so se že uveljavili tako v radiološki kot klinični praksi, še ni znana. Prav tako niso znani napovedna vrednost MR preiskav, prognoza in način zdravljenja RIS. Kljub temu dejstva, da RIS obstaja, predvsem radiologi, ne smejo zanemariti in morajo v izvidih, v skladu s klinično sliko, opozoriti na verjetnost tega sindroma. Odgovore na vsa neznana dejstva nam bodo ponudile multicentrične študije z vključevanjem velikega števila bolnikov in dolgoletnim spremljanjem njihovih stanj.

    ___
  1. OECD (2013). Health at a Glance 2013: OECD Indicators. OECD Publishing; 2013. 

  2. OECD. Magnetic resonance imaging (MRI) exams, total 2014/1. 2014. 

  3. Morris Z, Whiteley WN, Longstreth Jr WT, Weber F, Lee YC, Tsushima Y, et al. Incidental findings on brain magnetic resonance imaging: Systematic review and meta-analysis. BMJ (Online). 2009;339(7720):547-50. 

  4. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, Baranzini SE, Goodin DS, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009;72(9):800-5. 

  5. Derwenskus J, Cohen BA. Clinically silent multiple sclerosis: Description of a patient cohort without symptoms typical of MS but abnormal brain magnetic resonance imaging. Multiple sclerosis. 2007;13:1226–7. 

  6. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, De Seze J, Wiertlievski S, Brochet B, et al. Unexpected multiple sclerosis: follow-up of 30 patients with magnetic resonance imaging and clinical conversion profile. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2008;79(2):195-8. 

  7. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, Wiertlevski S, Brassat D, de Seze J, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Archives of neurology. 2009;66(7):841-6. 

  8. Siva A, Saip S, Altintas A, Jacob A, Keegan BM, Kantarci OH. Multiple sclerosis risk in radiologically uncovered asymptomatic possible inflammatory-demyelinating disease. Multiple sclerosis. 2009;15(8):918-27. 

  9. Sierra-Marcos A, Mitjana R, Castillo J, Edo MC, Horga-Hernandez A, Tintore M, et al. [Demyelinating lesions as incidental findings in magnetic resonance imaging: a study of 11 cases with clinico-radiological follow-up and a review of the literature]. Revista de neurologia. 2010;51(3):129-34. 

  10. Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, Crabtree EC, Goodin DS, Waubant E, et al. Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Neurology. 2011;76(8):686-92. 

  11. Lebrun C, Le Page E, Kantarci O, Siva A, Pelletier D, Okuda DT, et al. Impact of pregnancy on conversion to clinically isolated syndrome in a radiologically isolated syndrome cohort. Multiple sclerosis. 2012;18(9):1297-302. 

  12. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, Banwell BL, Cohen JA, Freedman MS, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple sclerosis. 2008;14(9):1157-74. 

  13. Charil A, Yousry TA, Rovaris M, Barkhof F, De Stefano N, Fazekas F, et al. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of “no better explanation”. The Lancet Neurology. 2006;5(10):841-52. 

  14. Georgi W. [Multiple sclerosis. Anatomopathological findings of multiple sclerosis in diseases not clinically diagnosed]. Schweizerische Medizinische Wochenschrift Journal Suisse de Medecine.91:605-7. 

  15. Gilbert JJ, Sadler M. Unsuspected multiple sclerosis. Archives of neurology.40(9):533-6. 

  16. Engell T. A clinical patho-anatomical study of clinically silent multiple sclerosis. Acta neurologica Scandinavica. 1989;79(5):428-30. 

  17. Weber F, Knopf H. Incidental findings in magnetic resonance imaging of the brains of healthy young men. Journal of the neurological sciences. 2006;240(1-2):81-4. 

  18. Wasay M, Rizvi F, Azeemuddin M, Yousuf A, Fredrikson S. Incidental MRI lesions suggestive of multiple sclerosis in asymptomatic patients in Karachi, Pakistan. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2011;82(1):83-5. 

  19. Granberg T, Martola J, Kristoffersen-Wiberg M, Aspelin P, Fredrikson S. Radiologically isolated syndrome—incidental magnetic resonance imaging findings suggestive of multiple sclerosis, a systematic review. Multiple sclerosis. 2013;19(3):271-80. 

  20. Putzki N, Pfriem A, Limmroth V, Yaldizli O, Tettenborn B, Diener HC, et al. Prevalence of migraine, tension-type headache and trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2009;16(2):262-7. 

  21. D’Amico D, La Mantia L, Rigamonti A, Usai S, Mascoli N, Milanese C, et al. Prevalence of primary headaches in people with multiple sclerosis. Cephalalgia : an international journal of headache. 2004;24(11):980-4. 

  22. Ergun U, Ozer G, Sekercan S, Artan E, Kudiaki C, Ucler S, et al. Headaches in the different phases of relapsing-remitting multiple sclerosis: a tendency for stabbing headaches during relapses. The neurologist. 2009;15(4):212-6. 

  23. Hakiki B, Goretti B, Portaccio E, Zipoli V, Amato MP. ‘Subclinical MS’: follow-up of four cases. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2008;15(8):858-61. 

  24. Lebrun C, Blanc F, Brassat D, Zephir H, de Seze J, Cfsep. Cognitive function in radiologically isolated syndrome. Multiple sclerosis. 2010;16(8):919-25. 

  25. Amato MP, Hakiki B, Goretti B, Rossi F, Stromillo ML, Giorgio A, et al. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes. Neurology. 2012;78(5):309-14. 

  26. Langdon DW, Amato MP, Boringa J, Brochet B, Foley F, Fredrikson S, et al. Recommendations for a Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS). Multiple sclerosis. 2012;18(6):891-8. 

  27. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, Inglese M, Katz I, Tutuncu M, et al. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PloS one. 2014;9(3):e90509. 

  28. Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P, Jeffery D, Kappos L, Li D, et al. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Therapeutic advances in neurological disorders. 2011;4(1):3-14. 

  29. Group PS, the University of British Columbia MSMRIAG. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology. 2001;56(12):1628-36. 

  30. Spain R, Bourdette D. The radiologically isolated syndrome: look (again) before you treat. Current neurology and neuroscience reports. 2011;11(5):498-506. 

  31. Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova E, Limmroth V, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;372(9648):1463-72. 

  32. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O’Connor P, Polman CH, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2006;355(11):1124-40. 

  33. Sellner J, Schirmer L, Hemmer B, Muhlau M. The radiologically isolated syndrome: take action when the unexpected is uncovered? Journal of neurology. 2010;257(10):1602-11. 

Matej Vouk, dr. med.
Klinični inštitut za radiologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana

doc. dr. Katarina Šurlan Popovič, dr. med.
Klinični inštitut za radiologijo
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Recenzirala
doc. dr. Saša Šega, dr. med.
Klinični oddelek za bolezni živčevja
Nevrološka klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prispelo: november 2014
Sprejeto: november 2014
Objavljeno: november 2015