SiNAPSA, nedelja, 30. april 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Progresivna multifokalna encefalopatija

Urša Zabret, Katarina Šurlan Popovič

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) je demielinizacijska bolezen osrednjega živčevja (OŽ) in je najpogostejša klinična manifestacija okužbe centralnega živčnega sistema z virusom JC. Pojavlja se pri osebah z oslabljeno celično imunostjo, večinoma pri bolnikih, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti. Klinično se najpogosteje izrazi z napredujočim kognitivnim upadom. Nezdravljena PML ima izrazito progresiven potek, zato je bistvenega pomena čimprejšnja potrditev diagnoze. Zaradi neinvazivnosti in lažje dostopnosti se v ta namen vse pogosteje uporabljajo radiološke slikovne diagnostične metode. Glavno vlogo ima magnetno-resonančno slikanje, s katerim lahko prikažemo demielinizacijska žarišča že v predklinični fazi bolezni. Pri PML so demielinizacijske spremembe značilno asimetrično razporejene v belini možganovine. Nahajajo se predvsem v parietalnem režnju.

Urša Zabret Katarina Šurlan Popovič

Okužba z JC virusom (JCV) je možna z vdihavanjem ali zaužitjem kontaminirane vode. 1 2 Pri 85-tih odstotkih odrasle populacije so prisotna protitelesa proti virusu, kar kaže na predhodno asimptomatsko izpostavitev, ali možnost latentne okužbe v sečnem traktu, kostnem mozgu, oziroma vranici. 3 4 Reaktivacija JCV in razsoj po krvi v centralnem živčnem sistemu (CŽS) sta posledica zelo oslabljene celične imunosti. 3 4 Okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) je najpogostejši vzrok reaktivacije JCV in je prisotna pri 80tih odstotkih bolnikov s PML.3 Pojavnost PML se je pri teh bolnikih z uvedbo visokoaktivne antiretrovirusne terapije (HAART) nekoliko znižala, izboljšalo se je tudi njihovo preživetje. 5 6 7 Drugi vzroki za pojav PML so redki. Med hematološkimi malignimi obolenji (13 odstotkov PML) prevladuje kronična limfatična levkemija, znana je še povezava s Hodgkinovim in ne-Hodgkinovim limfomom8. Imunosupresivna terapija pri transplantaciji organov, oziroma zdravljenju avtoimunih bolezni, je vzrok za tri do pet odstotkov obolenj s PML. 9 10 V zadnjih letih se je povečala incidenca PML pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki jih zdravijo z monoklonskimi protitelesi.11 12 13

Osnovni patološki proces PML je demielinizacija oligodendrocitov. Začne se v posameznih žariščih, ki se nato s postopnim širjenjem in združevanjem spreminjajo v večja demielinizirana področja z možno osrednjo nekrozo.14 Značilni histopatološki znaki so nabrekli oligodendrociti in astrociti ter blago ali odsotno vnetje. 14 15 Klinična slika PML je odvisna od lokalizacije sprememb in je posledično nespecifična. Najpogosteje se izrazi z napredujočim kognitivnim upadom, zmedenostjo in osebnostnimi spremembami. Pridružijo se jim lahko tudi motorični, senzorični in vizualni simptomi ter v 20 odstotkih primerov epileptični napadi.16 17

Specifično zdravljenje PML s protivirusnimi zdravili se ni izkazalo za učinkovito. Za bolnike s HIV se tako predlaga prilagoditev terapije HAART, pri ostalih pa je ključnega pomena čimprejšnja odstranitev imunosupresivnih dejavnikov 1418. Nezdravljena PML ima izrazito progresiven potek z 90-odstotno umrljivostjo v prvem letu 16.

Ob vse večjem številu imunsko oslabljenih oseb je zgodnja diagnoza PML izrednega pomena. Pomagamo si z radiološkimi slikovno-preiskovalnimi metodami, dokazovanjem virusa DNA z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) likvorja ter biopsijo možganov. Slednja je sicer najbolj specifična, vendar tudi najbolj invazivna diagnostična metoda 19. Uporaba PCR je ob uvedbi terapije HAART pri bolnikih s HIV-om izgubila svoj prvotni pomen, saj prihaja, kljub radiološko in klinično jasnim znakom za PML 20, do PCR negativnih rezultatov. Zaradi lažje dostopnosti, hitrosti in neinvazivnosti je vse bolj pomembna vloga radioloških slikovno-preiskovalnih metod, kar potrjujejo tudi najnovejši diagnostični kriteriji 14. O »zanesljivi PML« govorimo, kadar so, poleg značilnih kliničnih in radioloških znakov, prisotne še značilne histopatološke spremembe, ali dokazan JCV v likvorju. Ob odsotnosti neposrednega prikaza JCV, a prisotnosti klinične slike in značilnih slikovno-radioloških znakov, govorimo o »verjetni PML«.

Radiološka obravnava PML

Slika 1
Slika 1. MR možgan, T2 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini: Za PML značilna demielinizacijska sprememba v desnem srednjem cerebelarnem pedunklu (označena z dolgo belo puščico). Sprememba ima obliko polmeseca, je velika in ima zvišan signal. Podobna, manjša sprememba tudi v levem cerebelarnem pedunklu (označena s kratko belo puščico).

Zlati standard med radiološkimi slikovno-preiskovalnimi metodami v obravnavi PML predstavlja magnetno resonančno slikanje (MR). Za PML so značilne asimetrično razporejene demielinizacijske spremembe bele možganovine, ki ležijo obojestransko v različnih delih možganovine. Večje spremembe se med sabo zlivajo. Občasno se temu lahko pridružijo še spremembe v talamusu ali bazalnih jedrih21.

Spremembe bele možganovine se najpogosteje nahajajo supratentorialno in sicer v parietalnem, lahko pa tudi frontalnem lobusu 21. Demielinizacija se začne na mestu največjega krvnega pretoka, t.j. subkortikalno, v U-vlaknih bele možganovine in je valovitega videza. Z napredovanjem bolezni se spremembe širijo globlje v periventrikularno področje. Subkortikalna lega demielinizacijskih sprememb brez prizadetosti možganske skorje je značilna za PML in nam omogoča razlikovanje le-teh od sprememb bele možganovine pri HIV encefalopatiji in ostalih demielinizacijskih boleznih. PML v zadnji kotanji prizadene srednje cerebelarne pedunkle in priležno belo možganovino ponsa ali malih možganov 21 (Slika 1). Hrbtenjača je prizadeta le izjemoma.

Slika 2a
Slika 2a. MR možgan, T1 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini brez gadolinijevega kontrastnega sredstva: Demielinizacijska sprememba značilna za PML (označena z belo puščico). Sprememba ima znižan signal, leži v beli možganovini globoko pod možgansko skorjo, ki ni bolezensko zajeta.
Slika 2b
Slika 2b. MR možgan, T1 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini z gadolinijevim kontrastnim sredstvom: Pri PML spremembah po kontrastnem sredstvu ne pride do ojačanja signala.

MR strukturni videz PML demielinizacijskih sprememb

V aktivni fazi bolezni pri MR preiskavi nikoli ne najdemo atrofičnih sprememb možganovine. Na T1 obteženih sekvencah imajo PML demielinizacijske spremembe glede na sivo možganovino značilno znižan signal, ki se z napredkom bolezni ali ponovno uvedbo terapije HAART še znižuje 22 23 (Slika 2a). Na predelu demielinizacijske spremembe, kjer se le ta širi, je na T1 obteženi sekvenci lahko prisoten višji signal. Spremenjena intenzivnost je posledica prisotnosti penastih makrofagov ob razpadu mielina 14. Ker PML demielinizacijske spremembe možganovine niso vnetne in je možgansko-žilna pregrada ohranjena, po dovajanju gadolinijevega kontrastnega sredstva ne pride do obarvanja sprememb (Slika 2b). Na T2 obteženi sekvenci imajo PML demielinizacijske spremembe zvišan signal, kar je še bolj izraženo na FLAIR obteženi sekvenci (sekvenca, ki izniči signal tekočin; ang. “fluid attenuated inversion recovery”). Pomembna MR značilnost PML je izrazito ostra meja med demielinizacijskimi spremembami bele možganovine in priležno možgansko skorjo.

Slika 3a
Slika 3a. MR možgan, difuzijsko obtežena sekvenca b=1000 sekvenca v transverzalni ravnini: Zvišan signal PML spremembe v področju korpus kalozuma (označeno z belima puščicama) - omejena difuzija vode.
Slika 3b
Slika 3b. MR možgan, difuzijsko obtežena sekvenca b=1000 sekvenca v transverzalni ravnini: Zvišan signal PML spremembe v področju korpus kalozuma (označeno z belima puščicama) - omejena difuzija vode.









MR difuzija PML sprememb

Sprememba signala na difuzijsko poudarjenih slikah (DWI) je odvisna od aktivnosti PML (Slika 3a,b). Nove aktivne spremembe imajo pospešeno difuzijo v osrednjem delu in omejeno difuzijo na napredujočem robu demielinizacijske spremembe 24 25. Omejeno difuzijo na napredujočem robu povzročijo penasti makrofagi, oligodendrociti in astrociti, ki s svojim nabrekanjem utesnjujejo ekstracelularni prostor, t.j. prostor največje možne difuzije 26 27. V osrednjem delu spremembe je ekstracelularni prostor razširjen zaradi propadlih oligodendrocitov in porušene arhitektonike celic, kar omogoča lažjo oz.hitrejšo difuzijo molekul vode 24.

MR spektroskopija

Tovrstno slikanje nam poda informacije o kemični zgradbi oziroma metabolizmu tkiva. Na MR spektroskopiji opazujemo vrhove posameznih kemičnih snovi, ki predstavljajo označevalce za določena tkiva oz. procese. V Tabeli 1 so zbrani tisti, ki so pomembni pri oceni PML.

Tabela 1. Označevalci pri MR spektroskopiji.
Metabolit - označevalec Pomen označevalca Patološki proces
Cr Kreatin Energetski metabolizem, konstanta X
NAA N- acetil-aspartat Vitalnost nevronov ↓ - nevronski distres
Cho Holin Metabolizem celične membrane ↑ - tumor, demielinizacija
mIns Mioinozitol Stanje glije ↑ - proliferacija glije, vnetje
Legenda:↓- nižji vrh; ↑- višji vrh; X - normalna vrednost

Za PML je značilen precej znižan vrh NAA, kar kaže na izgubo nevronov v demielinizacijskih spremembah. Nasprotno je holinski vrh zvišan, kar je posledica razpada mielina. Višina vrha mIns je odvisna od stopnje bolezni. V začetni aktivni fazi je vrednost povišana, z umirjanjem bolezni postopoma upada 28.

MR perfuzija

MR perfuzija zaradi neprekrvavljenosti PML sprememb nima diagnostičnega pomena, saj v teh področjih, pričakovano, dobimo znižan krvni pretok in znižan volumen krvi.

Pomen radiološke slikovne diagnostike pri PML

MRI je najbolj občutljiva radiološka slikovno-preiskovalna metoda in se uporablja tako za odkritje predklinične oblike PML kot tudi za spremljanje klinično že razvite bolezni. Aktivnosti demielinizacijskih sprememb najbolje sledimo s FLAIR in DWI obteženimi sekvencami, morebitno prisotnost vnetja pa lahko dokažemo z dodatkom gadolinijevega kontrasta. Normalen MR možganov ob prisotnih nevroloških deficitih izključuje PML kot diagnozo.

Bolezen ima izrazito hitro napredujoči potek in je povezana z visoko umrljivostjo. Za izboljšanje preživetja je odkritje demielinizacijskih sprememb že v predklinični fazi PML ključnega pomena. V ta namen bolnike z visokim tveganjem za PML vse pogosteje spremljamo z rednimi MR preiskavami.

    ___
  1. Bofill-Mas S, Formiga-Cruz M, Clemente-Casares P, et al. Potential transmission of humanpolyomaviruses through the gastrointestinal tract after exposure to virions or viral DNA. J Virol 2001;75: 10290–99. 

  2. Monaco MC, Jensen PN, Hou J, et al. Detection of JC virus DNA in human tonsil tissue: evidence for site of initial viral infection. J Virol 1998;72: 9918–23. 

  3. Gheuens S, Pierone G, Peeters P, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in individuals with minimal or occult immunosuppression. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2010;81: 247–54. 

  4. Weber T. Progressive multifocal leukoencephalopathy.Neurol Clin 2008;26: 833–54. 

  5. d’Arminio Monforte A, Cinque P, Mocroft A, et al. Changing incidence of central nervous system diseases in the EuroSIDA cohort. Ann Neurol2004;55: 320–28. 

  6. Lang W, Miklossy J, Deruaz JP, et al. Neuropathology of the acquired immune deficiency syndrome (AIDS): a report of 135 consecutive autopsy cases from Switzerland. Acta Neuropathol 1989;77: 379–90. 

  7. Cinque P, Vago L, Dahl H, et al. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996;10: 951–58. 

  8. Garcia-Suarez J, deMiguel D, Krsnik I, et al. Changes in the natural history of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-negative lymphoproliferative disorders: impact of novel therapies. AmJ Hematol 2005; 80: 271–81. 

  9. Shitrit D, Lev N, Bar-Gil-Shirit A, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathyin transplant recipients. Transpl Int 2005; 17: 658–65. 

  10. Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathyin rheumatic diseases: evolving clinical and pathological patternsof disease. Arthritis Rheum 2007; 56: 2116–28. 

  11. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med2005;353: 362–68. 

  12. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathycomplicating treatment with natalizumab and interferon beta-1afor multiple sclerosis. N Engl J Med 2005;353: 369–74. 

  13. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathyin a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005; 353: 375–81. 

  14. Cinque P, Koralnik IJ, Gerevini S, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-1 infection. Lancet Infect Dis 2009;9: 625–36. 

  15. Richardson EP Jr. Progressive multifocal leukoencephalopathy. NEngl J Med 1961;265: 815–23. 

  16. Narula S, LaRosa DF, Kamoun M, et al.. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with common variable immunodeficiency and abnormal CD8T-cell subset distribution. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98: 483–89. 

  17. Lima MA, Drislane FW, Koralnik IJ. Seizures and their outcome in progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 2006;66: 262–64. 

  18. Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: has the disease outgrown its name? Ann Neurol 2006;60: 162-73. 

  19. Koralnik IJ, Boden D, Mai VX, et al. JC virus DNA load in patients with and without progressive multifocal leukoencephalopathy.Neurology 1999;52:253–60. 

  20. Cinque P, Bossolasco S, Brambilla AM, et al. The effect of highly active antiretroviral therapy-induced immune reconstitution on development and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy: study of 43 cases with review of the literature. J Neurovirol 2003;9: 73–80. 

  21. Whiteman ML, Post MJ, Berger JR, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in 47 HIV-seropositive patients: neuroimaging with clinical and pathologic correlation. Radiology 1993;187: 233–40. 

  22. Marzocchetti A, Di Giambenedetto S, Cingolani A, et al. Reduced rate of diagnostic positive detection of JC virus DNA in cerebrospinal fluid in cases of suspected progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of potent antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 2005;43: 4175–77. 

  23. Mark AS, Atlas SW. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with AIDS: appearance on MR images. Radiology 1989;173: 517–21. 

  24. Bergui M, Bradac GB, Oguz KK, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: diffusion-weighted imaging and pathological correlations. Neuroradiology 2004;46: 22–25. 

  25. Henderson RD, Smith MG, Mowat P, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 2002;58: 1825. 

  26. Norris DG, Niendorf T, Hoehn-Berlage M, et al. Incidence of apparent restricted diffusion in three different models of cerebral infarction. Magn ResonImaging 1994;12: 1175–82. 

  27. Qiao M, Malisza KL, Del Bigio MR, et al. Transient hypoxia-ischemia in rats: changes in diffusion-sensitiveMRimaging findings, extracellular space, andNa_-K_adenosine-triphosphatase and cytochrome oxidase activity. Radiology 2002;223: 65–75. 

  28. Chang L, Ernst T, Tornatore C, et al. Metabolite abnormalities in progressive multifocal leukoencephalopathy by proton magnetic resonance spectroscopy. Neurology 1997;48: 836–45. 

Urša Zabret, dr.med., specializantka radiologije

doc. dr. Katarina Šurlan Popovič, dr.med., specialistika radiologije
predstojnica Oddelka za nevroradiologijo Kliničnega inštituta za radiologijo
UKC Ljubljana