SiNAPSA, sobota, 24. junij 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Shizofrenija: vloga okolja

Saša Zorjan

Drugi del prispevka preučuje vlogo okoljskih dejavnikov pri razvoju in vzdrževanju shizofrenije. Pri preučevanju potencialne kavzalne vloge okoljskih dejavnikov pri razvoju te motnje se bomo osredotočili na eno izmed najbolj robustnih ugotovitev v etiologiji shizofrenije – rojstva ter odraščanja v urbanem okolju oziroma urbanizacijo in na ta način orisali vlogo okolja.

Saša Zorjan

Prikaz prispevka okolja k razvoju shizofrenije z analizo urbanizacije

Odnos med incidenco shizofrenije in urbanizacijo (navadno operacionalizirano kot gostota prebivalstva) je dobro znana ugotovitev. Študije konsistentno ugotavljajo, da je tveganje za shizofrenijo v urbanih okoljih, v primerjavi z ruralnimi, približno dvakrat večje1 2 3 4. Nedavna meta-analiza je podprla to ugotovitev ter ugotovila, da je tveganje za shizofrenijo 2,37-krat višje v urbanih okoljih 5. Študije so prav tako pokazale, da gre tukaj za odnos doza – odziv (dose response; Pedersen & Mortensen, 2001a), kjer se tveganje za shizofrenijo veča s stopnjo urbanizacije okolja. Urbanizacija ostane statistično pomemben dejavnik tveganja tudi takrat, ko upoštevamo še ostale potencialne vplive kot so uživanje marihuane ter ločitev staršev 1, obstetrične komplikacije in stopnja izobraženosti mame 7 ter družinska zgodovina psihiatričnih motenja 1 2 4 6. Odnos prav tako ostaja statistično pomemben pri nadzoru razlik v diagnostičnih sistemih in pristranosti pri izbiri populacije 4. Urbano okolje ima največje učinke do starosti 15 let in ti se navadno začnejo kazati od petega leta starosti naprej 6. Življenje v urbanem okolju ob začetku manifestacije motnje nima velike vloge 3. Raziskave so prav tako pokazale, da se tveganje za shizofrenijo zmanjša, če se posamezniki preselijo iz urbanega v ruralno okolje 6. Te ugotovitve ne podpirajo pogostega prepričanja, da posamezniki s shizofrenijo migrirajo v urbana področja zaradi genetskega prispevka (prepričanja, znanega tudi kot korelacija med geni in okoljem8). Bivanje v urbanem okolju je poleg shizofrenije povezano še z bipolarno motnjo ter ostalimi pogostimi psihiatričnimi motnjami. Vseeno pa je tveganje največje ravno za shizofrenijo ter ostale neafektivne psihoze 9 10. Če povzamemo – predstavljeni raziskovalni izsledki podpirajo tezo, da izpostavljenost urbanim okoljem med odraščanjem prispeva k večjemu tveganju za shizofrenijo na način, ki je skladen s Hillovimi merili kavzalnosti 11. Vseeno, pa je treba poudariti, da urbano okolje predstavlja približek za zdaj še neznanih dejavnikov okolja. Prav tako tudi mehanizmi, preko katerih ti dejavniki prispevajo k razvoju shizofrenije, še niso popolnoma jasni.

Nekateri avtorji poudarjajo, da bi lahko vezni člen, preko katerega odraščanje v urbanem okolju prispeva k shizofreniji, predstavljal socialni stres. Študija Ledernbogna in kolegov 12 je pokazala, da je odraščanje v urbanem okolju (ne pa bivanje v njem) povezano s povečano aktivacijo v perigenualnem sprednjem cingularnem korteksu (^pACC) po eksperimentalni indukciji socialnega stresa. Dodatno so ugotovili tudi to, da je bilo odraščanje v urbanem okolju povezano z zmanjšano konektivnostjo med pACC-jem in amigdalo. Zanimivo, da je bil ta učinek specifičen za odraščanje v urbanem okolju in ne za trenuten status bivanja. Ta študija je bila prva, ki je neposredno testirala povezanost med urbanizacijo in nevronskimi omrežji ter je skladna s teorijo diskonektivnosti v shizofreniji 13. Čeprav so potrebne potrditve teh izsledkov (tako pri zdravih posameznikih kot pri pacientih), predstavlja socialni stres obetaven mehanizem, ki je zadnji potreben korak pri prehodu iz povezanosti h kavzalnosti 11.

Interakcija genov in okolja

Čeprav literatura podpira potencialno kavzalno vlogo okoljskih dejavnikov kot je urbanizacija, pa še vedno ne moremo mimo tega, da mnogo ljudi živi v urbanih okoljih, vendar shizofrenije ne razvije 14. To nakazuje dejstvo, da je učinek urbanizacije ter drugih okoljskih dejavnikov pogojen s prisotnostjo še drugih dejavnikov, ki povečajo ranljivost posameznika za razvoj motnje 15. Najverjetnejša razlaga teh učinkov so mehanizmi interakcije med geni in okoljem. Študija raziskovalca van Os in kolegov 16 je skušala pregledati interakcijske učinke urbanizacije tso ter družinske zgodovine psihoze, ki velja za približek deljenih genetskih učinkov. Avtorji so ugotovili, da tako urbanizacija kot družinska zgodovina motnje neodvisno prispevata k tveganju za razvoj psihotičnih motenj, z razmerji obetov 1,59 ter 3,01, v tem zaporedju. Avtorji so dodatno pokazali, da je bil aditiven učinek urbanizacije statistično pomembno večji pri posameznikih z družinsko zgodovino psihoze. Ta ugotovitev podpira hipotezo, da so učinki okolja (urbanizacije) odvisni od genetske ranljivosti posameznika ter so pomembno večji pri posameznikih z določeno stopnjo tveganja. Prav tako so pokazali, da je bilo tveganje za udeležence, ki niso bili izpostavljeni nobenemu izmed dejavnikov tveganja, 0,85, kar prav tako podpira hipotezo, da je urbanizacija dejavnik tveganja tudi takrat, ko genetska ranljivost posameznika (torej družinska zgodovina motnje) ni prisotna. Pomanjkljivost študije je, da je ocenjevala trenutno stopnjo urbanizacije in ne stopnjo urbanizacije ob rojstvu oziroma vzgoji. Stopnja urbanizacije pri razvoju motnje je povezana z manjšimi učinki 3, zato je možno, da so ocene tudi nekoliko podcenjene. Ugotovitve študije so bile kasneje tudi ponovljene 17, kar je dodatno podkrepilo tezo, da je tveganje, povezano s stopnjo urbanizacije večje pri ranljivih posameznikih. Študije, ki so ocenjevale interakcije med geni in okoljem v odnosu do prehoda v akutno fazo psihoze, so pokazale tudi, da je delež prehoda v akutno fazo največji pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni tako genetskim (družinska zgodovina motnje) kot tudi okoljskim (stopnja urbanizacije) dejavnikom tveganja 18.

Zaključki

Vprašanje narave ali vzgoje (nature vs. nurture) je že vrsto let del razprav na področju shizofrenije in psihoz 16. Tako geni kot okolje imajo učinek na delovanje posameznikov ter so povezani z možganskimi spremembami. Vseeno pa je kavzalni prispevek med omenjenimi dejavniki še vedno netočna izjava. Geni, možgani in vedenje namreč predstavljajo fundamentalno različne stopnje razlage, ki jih je težko združevati. Glede na predstavljene ugotovitve lahko sklenemo, da je vprašanje narave ali vzgoje brezpredmetno, saj med obema skupinama dejavnikov obstaja očitna interakcija. Tako okolje, kot geni, sami po sebi pojasnijo le majhen delež tveganja za razvoj motnje, zato je za razumevanje tako kompleksne motnje, kot je shizofrenija, ključnega pomena upoštevanje obeh skupin. Izziv za raziskovalce genetskih in okoljskih dejavnikov bo vključitev interakcij med geni in okoljem v raziskovalne načrte, kar lahko vodi do odkritja poti (na fiziološkem in psihološkem nivoju), ki vodijo do razvoja shizofrenije 19 ter na dolgi rok prispevajo k zdravljenju in morebitni prevenciji.


Glej tudi prvi del članka, ki govori o vlogi genetike pri razvoju shizofrenije.

Opomba
aDružinska zgodovina psihiatričnih motenj se uporablja kot zanesljiv približek genetskega prispevka (Iyegbe idr., 2014).

    ___
  1. G. Lewis, A. David, S. Andréassson, and P. Allebeck, “Schizophrenia and city life,” Lancet, vol. 340, no. 8812, pp. 137–140, Jul. 1992. 

  2. P. Mortensen, C. Pedersen, T. Westergaard, J. Wohlfahrt, H. Ewald, O. Mors, P. Andersen, and M. Melybe, “Effects of Family History and Place and Season of Birth on the Risk of Schizophrenia,” The New England Journal of medicine, 1999. [Online]. Available: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199902253400803. [Accessed: 03-Dec-2014]. 

  3. M. Marcelis, N. Takei, and J. van Os, “Urbanization and risk for schizophrenia: does the effect operate before or around the time of illness onset?,” Psychol. Med., vol. 29, no. 5, pp. 1197–203, Sep. 1999. 

  4. C. B. Pedersen and P. B. Mortensen, “Family history, place and season of birth as risk factors for schizophrenia in Denmark: a replication and reanalysis,” Br. J. Psychiatry, vol. 179, no. 1, pp. 46–52, Jul. 2001. 

  5. E. Vassos, C. B. Pedersen, R. M. Murray, D. A. Collier, and C. M. Lewis, “Meta-analysis of the association of urbanicity with schizophrenia.,” Schizophr. Bull., vol. 38, no. 6, pp. 1118–23, Nov. 2012. 

  6. G. Harrison, D. Fouskakis, F. Rasmussen, P. Tynelius, A. Sipos, and D. Gunnell, “Association between psychotic disorder and urban place of birth is not mediated by obstetric complications or childhood socio-economic position: a cohort study,” Psychol. Med., vol. 33, no. 4, pp. 723–731, May 2003. 

  7. C. B. Pedersen and P. B. Mortensen, “Evidence of a Dose-Response Relationship Between Urbanicity During Upbringing and Schizophrenia Risk,” JAMA Psychiatry, vol. 58, pp. 1039–1046, 2001. 

  8. L. Silverton and S. Mednick, “Class drift and schizophrenia,” Acta Psychiatr. Scand., vol. 70, no. 4, pp. 304–9, Oct. 1984. 

  9. J. Peen, R. A. Schoevers, A. T. Beekman, and J. Dekker, “The current status of urban-rural differences in psychiatric disorders.,” Acta Psychiatr. Scand., vol. 121, no. 2, pp. 84–93, Feb. 2010. 

  10. P. Mortensen, C. Pedersen, M. Melbye, O. Mors, and H. Ewald, “Individual and Familial Risk Factors for Bipolar Affective Disorders in Denmark,” JAMA Psychiatry, vol. 60, no. 12, pp. 1209–1215, 2003. 

  11. A. B. Hill, “The environment and disease: Associaton or causation?,” Proc. R. Soc. Med., vol. 58, pp. 295–300, May 1965. 

  12. F. Lederbogen, P. Kirsch, L. Haddad, F. Streit, H. Tost, P. Schuch, S. Wüst, J. C. Pruessner, M. Rietschel, M. Deuschle, and A. Meyer-Lindenberg, “City living and urban upbringing affect neural social stress processing in humans.,” Nature, vol. 474, no. 7352, pp. 498–501, Jun. 2011. 

  13. M. P. van den Heuvel and R. S. Kahn, “Abnormal brain wiring as a pathogenetic mechanism in schizophrenia.,” Biol. Psychiatry, vol. 70, no. 12, pp. 1107–8, Dec. 2011. 

  14. J. McGrath, S. Saha, D. Chant, and J. Welham, “Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality,” Epidemiol. Rev., vol. 30, no. 1, pp. 67–76, Jan. 2008. 

  15. L. Krabbendam and J. van Os, “Schizophrenia and urbanicity: a major environmental influence—conditional on genetic risk,” Schizophr. Bull., vol. 31, no. 4, pp. 795–9, Oct. 2005. 

  16. J. van Os and P. McGuffin, “Can the social environment cause schizophrenia?,” Br. J. Psychiatry, vol. 182, no. 4, pp. 291–292, Apr. 2003. 

  17. J. van Os, C. B. Pedersen, and P. B. Mortensen, “Confirmation of Synergy Between Urbanicity and Familial Liability in the Causation of Psychosis,” Am. J. Psychiatry, vol. 161, no. 12, pp. 2312–2314, Nov. 2014. 

  18. M. van Nierop, M. Janssens, R. Bruggeman, W. Cahn, L. de Haan, R. S. Kahn, C. J. Meijer, I. Myin-Germeys, J. van Os, and D. Wiersma, “Evidence that transition from health to psychotic disorder can be traced to semi-ubiquitous environmental effects operating against background genetic risk.,” PLoS One, vol. 8, no. 11, p. e76690, Jan. 2013. 

  19. J. van Os, B. P. Rutten, and R. Poulton, “Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions,” Schizophr. Bull., vol. 34, no. 6, pp. 1066–82, Nov. 2008. 

asist. Saša Zorjan, mag. psih., MSc Cognitive and Clinical Neuroscience
Družbenomedicinski Inštitut
ZRC SAZU

Recenziral
asist. mag. Jurij Bon, dr. med., spec. psihiater

Sprejeto: junij 2015
Objavljeno: november 2015