SiNAPSA, nedelja, 26. marec 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Novo odkritje na področju sporadičnih prionskih bolezni

Jana Jerše, Nadja Jarc

Prionske bolezni so redke, prenosljive in neizbežno smrtne nevrodegenerativne bolezni, ki prizadenejo tako živali kot ljudi. Prva odkrita prionska bolezen je bila opisana davnega leta 1920, zadnja pa je bila odkrita le štiri leta nazaj1.

Jana Jerše Nadja JarcPrionske bolezni zaradi prenosljive narave in spongiformnih histoloških značilnosti obolelega tkiva imenujemo tudi prenosljive spongiformne encefalopatije (TSE - angl. Transmissible spongiform encephalopathy. Vzrok za nastanek TSE je kopičenje prionov2 v osrednjem živčnem sistemu1. Poznamo sporadične, dedne ali z infekcijo pridobljene humane prionske bolezni. Ta prispevek se osredotoča predvsem na sporadične oblike humanih prionskih bolezni, kamor spada tudi najnovejša odkrita prionska bolezen – »na proteazo različno občutljiva prionopatija«3.

Po kliničnih in patoloških značilnostih razdelimo sporadične oblike bolezni na tri oblike: Creutzfeldt-Jakobovo bolezen (CJB), sporadično smrtonosno nespečnost, in »na proteaze različno občutljivo prionopatijo«. CJB predstavlja več kot 90% vseh primerov sporadičnih prionskih bolezni3.

Prvo prionsko bolezen pri človeku sta opisala Creutzfeldt (l.1920) in Jakob (l.1921), po njiju je tudi dobila ime Creutzfeld-Jakobova bolezen L. 1999 je bila odkrita smrtonosna nespečnost (sFI – ang. sporadic fatal insomnia) , kateri je l. 2008 sledilo odkritje še najnovejše znane prionske bolezni. Slednja prav tako spada med sporadične oblike prionskih bolezni in se imenuje na proteaze različno občutljiva prionopatija (VPSPr - ang. variably protease sensitive prionopathy)1 3.

PRION

Leta 1982 je ameriški znanstvenik Prusiner objavil hipotezo, da je povzročitelj spongiformnih prenosljivih encefalopatij beljakovina, ki ima fizikalno-kemične značilnosti amiloida4. Beljakovino je poimenoval prion (angleška sestavljanka iz besed proteinaceous infectious particles - beljakovinski kužni delec). Označujemo ga kot PrPsc (prionska beljakovina scrapie) in nastane s strukturno spremembo normalne celične prionske beljakovine (PrPc), ki se nahaja na celični membrani nevronov in katere funkcija še ni znana. PrPc pripisujejo vlogo v metabolizmu bakra, cirkadianih ritmih in sinaptičnem prenosu5 6 7 8. PrPsc pa lahko nastane tudi zaradi napake v genu za prionsko beljakovino (PRNP - ang. PRioN Protein gene) ki se nahaja na kromosomu 204 9. PrPc lahko popolnoma razgradimo s proteolizo, na PrPsc pa proteolitični encimi delujejo le delno10 11. Po omejeni proteolizi nastane 27–30 kD velik beljakovinski delec, proizvod proteolize, ki se v in vitro pogojih odlaga kot amiloid. Poleg tega pa celo vpliva na PrPc, da preide v amiloidno obliko oz. se strukturno spremeni in pridobi obliko β-nagubanega lista in ostane nerazgrajen. Danes velja hipoteza da prion po prihodu v možgane sproži pretvorbo PrPc v PrPsc in s tem povzroči bolezen4. Poleg številnih mutacij PRNP, ki povzročajo različne, vendar redke oblike genskih TSE, je pomemben polimorfni kodon 129 z možnim zapisom za metionin ali valin ali oba, ki vpliva na dovzetnost za bolezen, na klinično sliko, na histopatološke spremembe v možganih in na molekularno klasifikacijo prionskih bolezni oziroma določitev seva priona9.

HUMANE SPORADIČNE PRIONSKE BOLEZNI

Trenutno poznamo naslednje humane sporadične prionske bolezni: sporadična Creutzfeldt-Jakobova bolezen (sCJB), sporadična smrtonosna nespečnost (sFI – angl. sporadic fatal insomnia), na proteaze različno občutljiva prionopatija (VPSPr – angl. variably protease sensitive prionopathy)

  • Sporadična Creutzfeldt-Jakobova bolezen (CJB) predstavlja približno 85% vseh primerov CJB12, njena svetovna letna incidenca je 1-2 primera/millijon ljudi in je enako pogosta pri obeh spolih. (1) Etiološko gre za še nepojasnjeno kopičenje PrPSc v možganih9.
  • Na proteaze različno občutljiva prionopatija (VPSPr): do danes je bilo opisanih 34 primerov, kar predstavlja približno 2–3% primerov sporadičnih prionskih bolezni3. Med vsemi prionskimi boleznimi je ta edina občutljiva na delovanje proteaze. V prvem opisu l. 200811 so jo imenovali “na proteazo občutljiva prionopatija”, takrat namreč še ni bilo znano, da obstajajo različne genotipske različice, ki so patofiziološko povezane z različno občutljivostjo na delovanje proteaze. Zato so ji l. 2010 ime spremenili v “na proteazo različno občutljiva prionopatija”10. Znani so trije genotopi VPSPr; 129 MV, 129 VV, 129 MM, ki označujejo homozigotnost in heterozigotnost za metionin in valin na 129 kodonu gena za prionski protein. Najpogostejši in najmanj rezistenten na delovanje proteaze je genotip 129 VV10.
  • Sporadična smrtonosna nespečnost (sFI): je najredkejša oblika sporadične prionske bolezni, do danes je bilo dokazanih 31 sFI primerov v različnih državah po svetu3.

KLINIČNA SLIKA

Sporadična CJB se običajno začne med 55. in 75. letom (povprečna starost ob pojavu prvih simptomov je 67 let), lahko pa se pojavi tudi pri mlajših in starejših bolnikih1 9. Najpogosteje se kaže kot hitro napredujoča demenca, ki jo spremlja mioklonus. Tretjina bolnikov ima prodromsko obdobje, ki se kaže z nespecifičnimi simptomi kot so utrujenost, težave s spanjem, zmanjšan apetit, glavobol, vrtoglavica in osebnostne spremembe. Več tednov po prodromalnem obdobju sledi obdobje s simptomi in znaki, značilnimi za zgodnjo fazo bolezni, ki se kaže s kognitivnim upadom, znaki okvare malih možganov, osebnostnimi spremembami (agitacija, zmedenost, depresija), motnjami vida in vrtoglavico. V drugi fazi bolezni je opaziti simptome in znake difuzne okvare hemisfer velikih možganov, med katerimi so izstopajo frontalni znaki, halucinacije, spastična tetrapareza in mioklonus. Mioklonus se pojavlja v vseh fazah bolezni, čeprav je najpogostejši v pozni drugi oziroma tretji fazi bolezni. V tretji ali terminalni fazi bolezni, ki je skupna tudi drugim oblikam CJB, prevladuje stanje akinetičnega mutizma, v katerem je bolnik neodziven na zunanje dražljaje9. Trajanje bolezni od pojava prvih simptomov do smrti je povprečno 6 mesecev, le 5 do 10 % bolnikov živi več kot 2 leti9.

Na proteaze različno občutljiva prionopatija: srednja starost ob začetku bolezni za vse tri genotipe je 70 let, povprečno trajanje bolezni pa 18 mesecev10 11. Začne se s počasnim kognitivnim upadom, občasno tudi z motnjo hoje in z inkontinenco. Kasneje se razvijejo izrazitejše motnje vedenja, psihiatrične motnje, upad kognitivnih in motoričnih sposobnosti, pri nekaterih bolnikih se pojavi tudi ataksija. Klinična slika (fenotip) je odvisna od genotipa: genotip 129VV obsega psihiatrične znake, motnje obnašanja in čustvovanja kot so dezinhibicija, evforija, impulzivnost, izguba zanimanja ter apatija. Opisane so tudi motnje govora v obliki nominalne afazije, semantične afazije ter dizatrije. Kognitivni upad se običajno odraža z znaki okvare frontalnih funkcij. Genotip 129 MM obsega znake parkinsonizma, ki se jim pridruži ataksija in nato progresivni globalni kognitivni upad ter mioklonus. Pri tem fenotipu psihiatrični znaki niso opisani.
Genotip 129 MV se kaže s psihiatričnimi znaki in parkinsonizmom, ki mu sledita ataksija in mioklonus. Afazije so pri tem tipu redkejše. Tudi nastop in potek bolezni je daljši kot pri ostalih dveh genotipih, bolniki namreč običajno zbolijo pri 72 letih in umrejo po 45 mesecih. Družinska pojavnost demence je okoli 50% pri genotipih 129 VV in 129 MM, ne pa pri 129 MV10.

Sporadična smrtonosna nespečnost: povprečna starost ob začetku bolezni je 46 let in trajanje bolezni 24 mesecev. Klinična slika je heterogena, najpogosteje se kaže s kognitivnim upadom in ataksijo, manj pogosto s psihiatričnimi znaki in prizadetostjo vidnega sistema, redko se pojavi disavtonomija. V zgodnjem stadiju so motnje spanja redko prisotne. Z napredovanjem bolezni se lahko pojavijo tudi znaki piramidne prizadetosti3.

DIAGNOSTIKA:

Sporadična Creutzfeld - Jakobova bolezen

Na elektroencefalogramu (EEG) je osnovna možganska električna aktivnost slabše izražena, počasnejša, občasno ostrejša. Po večkratnem snemanju so pri več kot 70 % bolnikov opazne periode trifaznih ostrih valov.

Magnetno resonančna tomografija (MRT) glave na sekvenci T2 pogosto prikaže simetrično hiperintenzivni signal v putamnih in glavah kavdatusov, ki je na sekvenci T1 isointenziven, spremembe pa se ne obarvajo s kontrastom. Opisane spremembe so najbolje in zgodaj vidne z metodo DWI (angl. diffusion weighted imaging).

Analiza likvorja: Pri več kot 80 % bolnikov z značilno klinično sliko sCJB je prisotna beljakovina 14-3-3, pri podobnem odstotku bolnikov je izrazito povečana tudi koncentracija beljakovine tau ( 1400 pg/ml). Sočasna preiskava obeh beljakovin doseže več kot 93 % občutljivost. Ppomembno pa prisotnost ali spremenjena koncentracija katerekoli beljakovine ni izključno specifična za sCJB.

Molekularna diagnostika: okoli 35 % zdravih in 80 % zbolelih za sCJB je homozigotov za metionin na kodonu 129 PRNP - homozigoten M129V polimorfizem pomeni močan dejavnik tveganja za razvoj sCJD.

Na proteaze različno občutljiva prionopatija

Na sliki CT (računalniška tomografija, ang. Computed Tomography) in MRT (magnetno resonančna tomografija, ang. Magnetic Resonance Tomography,) možganov je običajno vidna možganska atrofija različnega obsega, na EEG pa difuzna upočasnitev aktivnosti brez prisotnosti periodičnih kompleksov ki se pojavljajo pri sCJB10 11. Protein 14-3-3 v cerebrospinalni tekočini je običajno odsoten (do sedaj je bil pozitiven le pri dveh bolnikih). Molekularna diagnostika: 62% bolnikov je homozigotov za valin na kodonu 129, pri 26% pa prisoten genotip 129MV, pri 12% 129MM10 11.

Pri elektroforezi značilno nastane »ladder-like« elektroforetski profil na proteazo neobčutljivih proteinskih ostankov10 11.

Sporadična smrtonosna nespečnost

EEG, likvor testi ter MRT niso v pomoč pri postavljanju diagnoze, diagnostična pa je polisomnografija, ki pokaže zmanjšanje s spanjem povezane EEG aktivnosti že v zgodnji fazi bolezni.

V diagnostiki sFI je uporaben tudi preiskava s pozitronsko emisijsko tomografijo- PET (ang. Positron Emission Tomography), ki pokaže talamični hipometabolizem in raznoliko prizadetost predelov možganske skorje3.

ZAKLJUČEK

Sporadične prionske bolezni predstavljajo majhen delež že tako redkih prionskih bolezni. Kljub redkosti in slabim prognozam s smrtnostjo, pa je diagnosticiranje teh bolezni in njihovo proučevanje zelo pomembno. Dajejo namreč nova znanja na področju fiziologije živčnega sistema in patofiziologije nevrodegenerativnih bolezni. Tako nas je novoodkrita sporadična prionska bolezen – »na proteazo različno občutljiva prionopatija« naučila, da so prionske bolezni lahko tudi občutljive na proteazo in raziskovanje slednjega morda nekoč pripelje do terapevtskih možnosti sedaj neizbežno smrtonosnih prionskih bolezni.

    ___
  1. Imran M., Mahmood S. et al. An overview of human prion diseases. Virology Journal 2011; 8:559-67 

  2. Prion je beljakovinski kužni delec, ki ga je prvi opisal Prusiner leta 1982 kot povzročitelja TSE 

  3. Puoti G., Bizzi A. et al. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurol 2012; 11: 618–28. 

  4. Popovič M. Prionske bolezni pri človeku. MED RAZGL 1997; 36: 181–89. 

  5. Collinge, J.; Whittington, M.A.; Sidle, KC.; Smith, C.J.; Palmer, M.S.; Clarke, A.R.; Jefferys, J.G. Prion protein is necessary for normal synaptic function. Nature 1994, 370, 295–297. 

  6. Tobler, I.; Gaus, S.E.; Deboer, T.; Achermann, P.; Fischer, M.; Rulicke, T.; Moser, M.; Oesch, B.; McBride, P.A.; Manson, J.C. Altered circadian activity rhythms and sleep in mice devoid of prion protein. Nature 1996, 380, 639–642. 

  7. Ovadia, H.; Rosenmann, H.; Shezen, E.; Halimi, M.; Ofran, I.; Gabizon, R. Effect of scrapie infection on the activity of neuronal nitric–oxide synthase in brain and neuroblastoma cells. J.Biol.Chem. 1996, 271, 16856–16861. 

  8. Keshet, G.I.; Ovadia, H.; Taraboulos, A.; Gabizon, R. Scrapie–infected mice and PrP knockout mice share abnormal localization and activity of neuronal nitric oxide synthase. J.Neurochem. 1999, 72, 1224–1231. 

  9. Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Navodila za obravnavo bolnika s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo/ [pripravila strokovna skupina za epidemiološko spremljanje Creutzfeldt Jakobove bolezni (CJB) v Sloveniji]. – Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, 2009 

  10. WQ, Puoti G, Xiao X, Yuan J, Qing L, Cali I, Shimoji M, Langeveld JP, Castellani R, Notari S, Crain B, Schmidt RE, Geschwind M, Dearmond SJ, Cairns NJ, Dickson D, Honig L, Torres JM, Mastrianni J, Capellari S, Giaccone G, Belay ED, Schonberger LB, Cohen M, Perry G, Kong Q, Parchi P, Tagliavini F, Gambetti Variably protease-sensitive prionopathy: a new sporadic disease of the prion protein., Zou P. Ann Neurol. 2010 Aug;68(2):162-72. 

  11. Gambetti P, Dong Z, Yuan J, et al. A novel human disease with abnormal prion protein sensitive to protease”. Ann. Neurol. 63 (6): 697–708., 2008 Jun 

  12. CJB razdelimo na iatrogeno, družinsko/genetsko in sporadično obliko. 

Jana Jerše

Nadja Jarc, dr. med.
KO za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo,
Nevrološka klinika Ljubljana