SiNAPSA, četrtek, 16. avgust 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

V 2017 korak naprej k uspešnejšemu zdravljenju bolnikov z nevrodegenerativnimi boleznimi

Maša Čater

Bolezni možganov in hrbtenjače štejemo med nevrodegenerativne bolezni. Dve izmed najpogostejših sta demenca z Alzheimerjevo boleznijo in multipla skleroza. Poškodbe živčnih celic ali mielinskega ovoja vplivajo na kakovost pomnjenja, razmišljanja in motorike. Obstoječa zdravila le začasno zmanjšujejo pojavljanje simptomov ali upočasnijo napredek bolezni, ne omogočajo pa regeneracije prizadetih delov možganov in ozdravitve. V letu 2017 izstopata dve pomembni odkritji, ki napovedujeta svetlejšo prihodnost bolnikom s taupatijami in demenco. Odkritje nekaterih pomembnih ugodnih vplivov imunskih celic na regeneracijo mielina 1 ter razvozlana natančna zgradba proteina tau 2, ki v obliki nevarnih patoloških skupkov povzroča degeneracijo možganskih celic, predstavljata pomembno novo znanje za natančnejše opredelitve tipa bolezni in pravo odskočno desko za ciljno zdravljenje in regeneracijo živčnega sistema.

Maša Čater

Po poročilih Svetovne zdravstvene organizacije je demenca sedmi najpogostejši povzročitelj smrti. Trenutno je na svetu skoraj 47 milijonih ljudi z demenco, od tega le približno 5 % starejših od 60 let. Število obolelih pa naj bi se po ocenah raziskovalcev do leta 2050 potrojilo 3. Poznamo več tipov te bolezni. Najpogostejši vzrok za pojav demence je Alzheimerjeva bolezen, kateri pogosto sledi vaskularna demenca. Med pogostejšimi je tudi demenca z Lewyjemi telesci. Poznamo tudi redkeje zastopane oblike kot so frontotemporalna demenca (Pickova bolezen), posteriorna kortikalna atrofija (Bensonov sindrom), ki navadno najprej prizadene vid, ter primarna progresivna afazija, ki navadno nastane kot posledica frontotemporalne demence, ko se pojavijo poškodbe delov možganov, ki vplivajo na osebnost, čustva, jezik in obnašanje.

Alzheimerjeva bolezen je kot najpogostejši vzrok za demenco povezana z boleznijo nevronov in nevronskih povezav. Nastane kot rezultat napredujoče akumulacije β-amiloidnih fibril in neobičajnih oblik proteinov tau v in okrog nevronov 4, kar povzroča smrt nevronov in se odraža kot številne lezije v možganski skorji, ki vplivajo na komunikacijo med živčnimi celicami. Napredujoča bolezen se kaže kot progresivna izguba spomina in miselnih sposobnosti. Ker današnja zdravila delujejo le kot zaviralci napredka bolezni, so raziskave intenzivno usmerjene predvsem v iskanje novih tarčnih molekul za njihovo uporabo pri oblikovanju inhibitorjev (zdravil) ali biomarkerjev za natančnejšo diagnostiko bolezni. Raziskave potekajo v smeri iskanja molekul, ki delujejo proti lezijam. Težava pri razvoju zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni je predvsem v oteženem prečkanju molekul zdravila preko krvno-možganske pregrade v možgane. Dosedanje študije so pokazale na izredno velik potencial eksosomov in njim podobnih molekul kot prenašalnih molekul, vendar je stvar še v razvoju. Znano je, da je količina nevrofibrilarnih lezij močno povezana s pomanjkanjem miselnih sposobnosti, zato lezije predstavljajo pomembno terapevtsko tarčo.

Nevrodegenerativne bolezni z veliko filamentoznimi tau vključki sodijo med tauopatije. Mednje sodijo poleg Alzheimerjeve bolezni tudi nekateri drugi tipi demence, kronična travmatska encefalopatija in multipla skleroza 5. Tauopatije se med seboj razlikujejo glede na različne oblike filamentov, kar je raziskovalce vodilo v hipotezo, da obstaja več različnih molekularnih oblik nakopičenega proteina tau. Do sedaj je bilo razumevanje tauopatij oteženo, saj atomska zgradba filamentov tau v obolelih človeških možganih ni bila poznana. Skupina raziskovalcev iz Cambridgea pa je v letu 2017 iz možganov pacientke z Alzheimerjevo boleznijo izolirala proteine tau, natančno določila njihovo zgradbo in opredelila razlike med tipi s pomočjo krio-elektronske mikroskopije 2. Ugotovili so, kako se proteini tau razvrščajo v filamente. Njihova dognanja bodo sedaj omogočila boljše in natančnejše diagnosticiranje tipa demence ter tarčno zdravljenje bolezni. Pri zdravem človeku se proteini tau vežejo na mikrotubule in stabilizirajo njihovo obliko, zato jim prištevamo zaščitno nalogo. Pri obolelih osebkih pa pride do kopičenja filamentov proteinov tau znotraj nevronov, kar povzroči nastanek vozljev, ki spremenijo obliko celice in negativno vplivajo na njeno aktivnost ter jo nenazadnje s tem tudi ubijejo. To vodi v napredujočo izgubo celic v možganih, kot jo lahko beležimo pri dementnih pacientih in pacientih z drugimi nevrodegenerativnimi boleznimi. Vzrok za nepravilno razvrščanje proteinov tau ostaja neznan, vendar najnovejše študije sklepajo na prionom podobno sposobnost širjenja bolezni iz patoloških proteinov tau na zdrave preko signaliziranja s posebnim aminokislinskim zaporedjem, ki ga imajo patološki proteini tau. Razumevanje zgradbe proteinskih filamentov tau v nevarnih skupkih ima izreden pomen, saj močno olajša razvoj zdravljenja tauopatij in demence. Odkritje Fitzpatricka s sodelavci nam je omogočilo nov vpogled v sestavo in vrsto aminokislin, ki so potrebne za oblikovanje skupka proteinov tau in ki signalizirajo širjenje nabiranja skupkov v bolnih možganih in s tem širjenje bolezni. Na podlagi tega znanja je možno oblikovati ligande, ki bi se specifično vezali na posamezne izoforme proteina tau. Tako bi lahko s skeniranjem možganov v realnem času diagnosticirali in spremljali različne tipe tauopatij in izboljšali spremljanje napredovanja bolezni. S tem odkritjem so se odprle tudi mnoge nove možnosti za razvoj zdravil za zdravljenje degenerativnih možganskih bolezni. Nove študije so sedaj usmerjene v oblikovanje molekul, ki bi se uspešno vezale na skupke proteinov tau, jih odpravile in s tem preprečile njihovo škodljivo kopičenje v nevronih.

Pomembno odkritje na področju zdravljenja nevrodegenerativnih bolezni pa so objavili tudi raziskovalci iz Belfasta. Ugotovili so, da določene celice imunskega sistema (celice T) proizvajajo proteine, ki povzročajo zorenje možganskih matičnih celic v oligodendrocite, ki so sposobni regeneracije mielina 1. Mielin predstavlja zaščitni ovoj okoli živčnih vlaken centralnega živčnega sistema. Nevrološke bolezni, kjer prihaja do poškodb mielinske ovojnice, pri obolelih povzročajo slabšanje motorike, miselnih sposobnosti in vida. Najpogosteje se med mladimi pojavlja multipla skleroza; za njo naj bi trpelo okrog 2,5 milijona ljudi po vsem svetu. Pri multipli sklerozi poškodbe mielina nastajajo zaradi napačnega delovanja imunskega sistema, ki napada mielin. Tudi multipla skleroza spada med tauopatije, saj začetne poškodbe mielina spremljajo visoke koncentracije neobičajne oblike proteina tau 5. Z obstoječimi zdravili je možno napredovanje bolezni upočasniti in jo nekoliko omejiti, ne omogočajo pa regeneracije mielina. Odkritje Dombrowskija in sodelavcev o zmožnosti regeneracije mielina predstavlja pomemben nov terapevtski potencial, saj se bodo sedaj študije lahko osredotočile na razvoj zdravil, ki spodbujajo ustrezne celice in sprožijo naravno regeneracijo centralnega živčnega sistema.

    ___
  1. Dombrowski Y., O’Hagan T., Dittmer M., Penalva R., Mayoral S. R., Bankhead P., Fleville S., Eleftheriadis G., Zhao C., Naughton M., Hassan R., Moffat J., Falconer J., Boyd A., Hamilton P., Allen I. V., Kissenpfennig A., Moynagh P. N., Evergren E., Perbal B., Williams A. C., Ingram R. J., Chan J. R. Franklin R. J. M., Fitzgerald D. C. Regulatory T cells promote myelin regeneration in the central nervous system. Nature Neuroscience. 2017; 20, 5: 674-680. 

  2. Fitzpatrick A. W. P., Falcon B., He S., Murzin A. G., Murshudov G., Garringer H. J., Crowther R. A., Ghetti B., Goedert M., Scheres S. H. W. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature. 2017; 547: 185-190. 

  3. Prince M., Ali G.-C., Guerchet M., Prina A. M., Albanese E., Wu Y.-T. Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia. Alzheimer’s Research and Therapy. 2016; 8:23. 

  4. Jucker M., Walker L. C. Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenrative diseases. Nature. 2013; 501: 45-51. 

  5. Terzi M., Birinci A., Cetinkaya E., Onar M. K. Cerebrospinal fluid total tau protein levels in patients with multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica. 2007; 115, 5: 325-330. 

dr. Maša Čater, univ. dipl. bioteh.,
Laboratorij za genomiko živali
Inštitut za predklinične vede
Veterinarska fakulteta
Univerza v Ljubljani

Objavljeno januarja 2018.