SiNAPSA, torek, 27. oktober 2020

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Mejna osebnostna motnja – okoljski in genetski temelji nevroloških implikacij

Matjaž Deželak

Mejno osebnostno motnjo (MOM) opredeljujejo ekstremna občutljivost na realne ali navidezne medosebne zavrnitve, nestabilna samopodoba in močno nihanje samozavesti, intenzivni in vzkipljivi čustveni odzivi ter impulzivna ravnanja, ki so pogosto samouničevalna. MOM se sicer v splošni populaciji pojavlja v podobnem deležu kot ostale osebnostne motnje, a je zaradi visoke komorbidnosti pogostejša med nevrotičnimi in psihotičnimi bolniki. Velik problem te motnje sta težavna diagnoza in pomanjkanje specifičnega farmakološkega zdravljenja. Pogosto je tudi zavračanje psiho- in socioterapije s strani bolnikov, kar je posledica ene od značilnosti te motnje, tj. zavračanje odgovornosti in nesprejemanje posledic lastnih ravnanj. Medtem ko medicinska in zdravstvena stroka MOM obravnavata predvsem iz epidemiološkega, demografskega, sociološkega, diagnostičnega, terapevtskega in prognostičnega vidika, se biološke znanosti ukvarjajo z iskanjem njenih temeljnih vzrokov, s poudarkom na razlagi molekularne, celične in tkivne patofiziologije možganov. V tem prispevku so okvirno predstavljene dosedanje ugotovitve o okoljskih in genetskih predispozicijah za njen razvoj ter kaj se pri tej motnji dogaja v samih možganih.

Patofiziologija in simptomatika

Nevrobiološki model MOM predlaga fenotipe, ki so produkt interakcij med genetiko posameznika in okoljskega vpliva (angl. »gene-environment interactions«). Te interakcije v času otroštva vplivajo na anatomsko-funkcionalni razvoj možganov preko delovanja hormonov in nevropeptidov, le-ta pa pogojuje osebnostne in značajske poteze, ki ostanejo precej stabilne tekom življenja 1. Za MOM je značilna predvsem prefrontalno-limbična disfunkcija, saj bistveno vpliva na negativno afektivnost v kontekstu socialnega stresa (glej razdelek Nevrološke implikacije). Zaradi raznolikosti v pojavnosti in intenziteti simptomatike se je za MOM uveljavila delitev v štiri fenotipe, ki so lahko prisotni v različnih intenzitetah (slika 1).

 Slika 1: Simptomatski fenotipi mejne osebnostne motnje (Prirejeno po Gunderson s sod., 2018).
Slika 1: Simptomatski fenotipi mejne osebnostne motnje (Prirejeno po Gunderson s sod., 2018).

Za fenotip medosebne nestabilnosti so značilni nestabilni in konfliktni intimni odnosi ter nihanje med pretiranim družabnim vključevanjem in socialno izolacijo. Bolniki z MOM so v eni fazi močno navezani na določenega posameznika in se v odnosu do njega vedejo odvisniško, ko pa se jim zazdi, da njihovim potrebam ni zadoščeno, postanejo zelo manipulativni in zahtevni. Bolniki imajo dramatična nihanja v dojemanju ljudi, s katerimi so čustveno povezani – ko jim potrebe izpolnjujejo, jih idealizirajo in obožujejo, ko pa se počutijo razočarane, spregledane ali zapuščene, jih povsem razvrednotijo. Težave imajo pri prepoznavanju potreb in čustev drugih, preobčutljivi so na socialne grožnje. Za MOM je zelo značilen strah pred zavrnitvijo s strani drugih ljudi, ta strah je pogosto pretiran in neutemeljen. V želji, da bi se zavrnitvi izognili, lahko postanejo zelo zahtevni do druge osebe, se je začnejo oklepati ali ji celo groziti, s čimer pa zavrnitev seveda le še pospešijo.

Za fenotip motene kognicije in jaza je značilna osiromašena, nerazvita ali nestanovitna samopodoba, ki jo spremlja kroničen občutek praznine. Samozavest je nizka, samokritičnost in občutek sramu sta visoka. Osebni cilji, težnje, hotenja in vrednote ter karierni načrti so nekonsistentni, če pa se že uresničujejo, to deluje neprepričljivo. Bolniki lahko imajo moteno kognicijo v obliki prehodnih paranoidnih ideacij in disociativnih simptomov.

V sklopu afektivnega in čustveno disreguliranega fenotipa so bolniki z MOM čustveno labilni in v medosebnih odnosih reagirajo z intenzivno doživetimi in izraženimi disforičnimi čustvi v depresivnih, anksioznih ali razdražljivih oblikah. Značilne so intenzivne, socialno nesprejemljive oblike izbruhov jeze, ki lahko navkljub pomirjujočemu ali umikajočemu ravnanju drugih vodijo v različna nasilna vedenja, tudi fizično.

Vedenjska disregulacija bolnikov z MOM temelji na šibki kontroli impulzov in predstavlja tveganje za samopoškodovalna vedenja, bodisi neposredna in hitro uničujoča (lahkomiselne »adrenalinske« dejavnosti, telesno samopoškodovanje, poskusi samomorov), bodisi dolgoročno samouničujoča (zapravljivost, hazarderstvo, promiskuitetne spolne prakse, zloraba psihoaktivnih substanc, prenajedanje). Za razliko od ostalih fenotipov se karakteristike vedenjske deregulacije pojavljajo le v obdobjih distresa.

Okoljski dejavniki tveganja

Morda najmočneje so z MOM povezane negativne socialne interakcije v otroštvu, predvsem tiste z izrazito čustveno komponento (običajno primarne družine). Najbolj raziskovane so povezave med pojavnostjo MOM in slabimi vzgojnimi praksami staršev, kot so fizično, psihično ali spolno nasilje, zanemarjanje, zapustitev ter pretirano popustljiva ali stroga vzgoja 2, 3, 4, 5. A neustrezna vzgoja ne rezultira direktno v pojavnosti MOM, ampak preko vzpostavljanja osebnostne strukture s specifično kombinacijo jakosti dimenzij po modelu »velikih pet faktorjev osebnosti« (visok nevroticizem, nihajoča ekstravertnost in nizka sprejemljivost, vestnost in odprtost) utrjuje pogoje za razvoj MOM 6.

Genetski dejavniki tveganja

Dednost obolenja za MOM je visoka. Študije na dvojčkih so pokazale faktor dednosti ≈0,70 7, 8, 9. Prva asociacijska študija na celotnem genomu (GWAS) je pokazala genetsko prekrivanje z bipolarno motnjo, shizofrenijo in depresijo 10, z implikacijo na gene DPYD, PKP4 in SERINC5, ki učinkujejo na osnovne lastnosti živčnega prenosa signala (npr. celična adhezija, mielinizacija). Nasprotno pa predhodna meta-analiza ni pokazala povezave z geni, ki običajno kažejo na podvrženost k različnim psihiatričnim motnjam, kot so SLC6A4, TPH1 in HTR1B 11.

Pomembna je študija, ki je za kandidatne gene izbrala 10 tistih, ki sestavljajo signalno os hipotalamus-hipofiza-nadlevična žleza (HHN) 12. Os HHN sodeluje pri zgodnjem odzivanju na stres in je že bila povezana s tveganji za razvoj drugih psihiatričnih motenj. Nekateri polimorfizmi enega nukleotida genov FKBP5 in CRHR ter njune haplotipne kombinacije so diferencialno prisotne pri bolnikih z MOM in zdravih osebah, druge pa pri bolnikih z MOM, ki so doživeli zlorabe v otroštvu in pri tistih, ki jih niso. Spremenjeno delovanje osi HHN je odgovorno za nestabilno regulacijo afektov preko hiperaktivnosti amigdale pri zaznavi groženj 13 in posledičnega povečanega sproščanja kortizola 14, česar rezultat je negativen stresni odziv.

Epigenetski dejavniki tveganja

Zaradi evidentne etiologije zlorab v otroštvu na razvoj MOM so v zadnjem času aktualne epigenetske raziskave, ki bi lahko pojasnile značilne simptome. Narejena je bila metilacijska analiza na celem genomu (angl. Genome-Wide Methylation Analysis, GWMA), ki je identificirala 14 genov z različnim obsegom metilacije predelov CpG, bodisi v primerjavi med zlorabljeno in kontrolno kohorto, bodisi v povezavi z različno intenziteto zlorab 15. Najbolj je izstopal gen MIR124‐3 z zapisom za miRNK, katere tarča so geni, udeleženi pri uravnavanju nevronske plastičnosti in delovanju amigdale (npr. NR3C1).

Druga študija je izpostavila povezavo povečane metilacije gena za nevrotrofični dejavnik možganskega izvora (angl. Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) z zlorabami v otroštvu in podvrženostjo za razvoj MOM 16. BDNF ima pomembno vlogo pri diferenciaciji novih nevronov in pri ohranjanju vitalnosti obstoječih ter pri zagotavljanju sinaptične plastičnosti. Njegova ustrezna aktivnost je še posebej ključna pri zgodnjem razvoju.

Nevrološke implikacije

Pri osebah z MOM so v odvisnosti od prevladujočega fenotipa identificirali spremenjeno delovanje različnih nevralnih omrežij (slika 2).

 Slika 2: Spremembe v nevralnem mreženju pri mejni osebnostni motnji (prirejeno po Gunderson s sod., 2018).
Slika 2: Spremembe v nevralnem mreženju pri mejni osebnostni motnji (prirejeno po Gunderson s sod., 2018).

Funkcionalne spremembe v medialnem prefrontalnem korteksu (mPFC), temporoparietalnem stiku (TP), posteriornem cingulatnem korteksu (PCC) in precuneusu (PCu) so udeleženi pri popačenem dojemanju sebe in drugih 17, 18. Povečana signalizacija med temi predeli in amigdalo ter zmanjšana signalizacija med njimi in superiornim temporalnim sulkusom (STS) sta odgovorni za hipermentalizacijo (tj. pretirana interpretacija zavednih stanj) in za prizadeto dojemanje mentalnega stanja o sebi in drugih 19, 20. Spremenjeno afektivno procesiranje bolečine in pretiran odziv na negativne socialne dražljaje si delita hiperaktivnost amigdale 21, disfunkcionalno prefrontalno procesiranje, prizadeto prefrontalno in limbično povezavo 22 ter povečano komunikacijo med inzulo in dorzolateralnim prefrontalnim korteksom. Poudarjena impulzivnost je posledica motenj v delovanju nagrajevalnega mehanizma, uravnavanega v ventralnem striatumu (VS) 23 in sistemov vedenjske samokontrole, uravnavanih v ventrolateralnem prefrontalnem korteksu (VLPFC), orbitofrontalnem korteksu (OFC) in VS. Če povzamemo, je za MOM najbolj značilna ovirana koordinacija med možganskimi področji za socialno kognicijo in regulacijo čustev 24.

Zaključek

Namen tega prispevka je kratko in jedrnato opisati MOM, za zahtevnejše bralce so poglobljene in razširjene informacije podane drugje 25, 26. Kot kaže, imajo genetski dejavniki tveganja na eni strani nizko penetranco, na drugi strani pa je predvsem od okolja odvisno, ali bo šla klinična slika posameznika v smer razvoja MOM ali katere od psihiatričnih bolezni. Pri motnji MOM ni težavna le diagnostika, temveč tudi proces zdravljenja. Dinamika na nivoju možganov je kompleksna in le skupek različnih nevroloških procesov karakterizira MOM. Je pa MOM zanimiva še z enega vidika. Če na eni strani ločimo osebnostne motnje, ki so pretežno subklinične, in nevroze/psihoze, ki so načeloma klinično dobro definirane, lahko opazimo, da je MOM praktično edina osebnostna motnja, ki nima neposrednega analoga oz. »podaljška« v nevrozah in psihozah. Zaradi genetskih podobnostih se lahko razvije v katerokoli izmed njih, lahko pa v pravih okoliščinah tudi povsem izzveni. V tem smislu je dobila tudi ime: osebnostna motnja na meji tega in onega.

    ___
  1. Cattane N, Rossi R, Lanfredi M, Cattaneo A. Borderline personality disorder and childhood trauma: exploring the affected biological systems and mechanisms. BMC Psychiatry. 2017;17:221. 

  2. Johnson JG, Cohen P, Brown J, Smailes EM, Bernstein DP. Childhood maltreatment increases risk for personality disorders during early adulthood. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:600. 

  3. Johnson JG, Cohen P, Chen H, Kasen S, Brook JS. Parenting behaviors associated with risk for offspring personality disorder during adulthood. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:579. 

  4. Crawford TN, Cohen PR, Chen H, Anglin DM, Ehrensaft M. Early maternal separation and the trajectory of borderline personality disorder symptoms. Dev Psychopathol. 2009;21:1013. 

  5. Fonagy P, Bateman A. The development of borderline personality disorder – a mentalizing model. J Pers Disord. 2008;22:4–21. 

  6. Rogosch FA, Cicchetti D. Child maltreatment and emergent personality organization: perspectives from the five-factor model. J Abnorm Child Psychol. 2004;32;123-145. 

  7. Torgersen S, Lygren S, Øien PA, et al. A twin study of personality disorders. Compr. Psychiatry. 2000;41:416-425. 

  8. Grant BF, Chou SP, Goldstein RB, et al. Prevalence, correlates, disability, and comorbidity of DSM IV borderline personality disorder: results from the Wave 2 National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry. 2008;69:533-545. 

  9. Kaess M, Brunner R, Chanen A. Borderline personality disorder in adolescence. Pediatrics. 2014;134:782-793. 

  10. Witt SH, Streit F, Jungkunz M, et al. Genome-wide association study of borderline personality disorder reveals genetic overlap with bipolar disorder, major depression and schizophrenia. Transl Psychiatry. 2017;7:e1155. 

  11. Amad A, Ramoz N, Thomas P, Jardri R, Gorwood P. Genetics of borderline personality disorder: systematic review and proposal of an integrative model. Neurosci Biobehav Rev. 2014;40:6-19. 

  12. Martín-Blanco A, Ferrer M, Soler J, et al. The role of hypothalamus–pituitary–adrenal genes and childhood trauma in borderline personality disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;266:307-316. 

  13. Di Lorio CR, Carey CE, Michalski LJ et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis genetic variation and early stress moderates amygdala function. Psychoneuroendocrinology. 2017;80:170-178. 

  14. Cattane N, Rossi R, Lanfredi M, Cattaneo A. Borderline personality disorder and childhood trauma: exploring the affected biological systems and mechanisms. BMC Psychiatry. 2017;17:221. 

  15. Prados J, Stenz L, Courtet P, et al. Borderline personality disorder and childhood maltreatment: a genome-wide methylation analysis. Genes Brain Behav. 2015;14:177-188 (2015). 

  16. Perroud N, Salzmann A, Prada P, et al. Response to psychotherapy in borderline personality disorder and methylation status of the BDNF gene. Transl Psychiatry. 2013;3:e207–e207. 

  17. Krause-Utz A, Elzinga BM, Oei NY, et al. Amygdala and dorsal anterior cingulate connectivity during an emotional working memory task in borderline personality disorder patients with interpersonal trauma history. Front Hum Neurosci. 2014;8:848. 

  18. Beeney JE, Hallquist MN, Ellison WD, Levy KN. Self-other disturbance in borderline personality disorder: neural, self-report, and performance-based evidence. Personal Disord. 2016;7:28-39. 

  19. Bilek E, Stößel G, Schäfer A, et al. State-dependent cross-brain information flow in borderline personality disorder. JAMA Psychiatry. 2017;74:949-957. 

  20. Haas BW, Miller JD. Borderline personality traits and brain activity during emotional perspective taking. Personal Disord. 2015;6:315-320. 

  21. Schulze L, Schmahl C, Niedtfeld I. Neural correlates of disturbed emotion processing in borderline personality disorder: a multimodal meta analysis. Biol Psychiatry. 2016;79:97-106. 

  22. Herpertz SC, Nagy K, Ueltzhöffer K, et al. Brain mechanisms underlying reactive aggression in borderline personality disorder-sex matters. Biol Psychiatry. 2017;82:257-266. 

  23. Herbort MC, Soch J, Wüstenberg T, et al. A negative relationship between ventral striatal loss anticipation response and impulsivity in borderline personality disorder. NeuroImage Clin. 2016;12:724-736. 

  24. O’Neill A, D’Souza A, Samson AC, Carballedo A, Kerskens C, Frodl T. Dysregulation between emotion and theory of mind networks in borderline personality disorder. Psychiatry Res. 2015;231:25-32. 

  25. Gunderson JG, Herpertz SC, Skodol AE, Torgersen S, Zanarini MC. Borderline personality disorder. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18029. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2018.29 

  26. Leichsenring F, Leibing E, Kruse J, New AS, Leweke F. Borderline personality disorder. Lancet. 2011;377:74-84. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61422-5 

ddr. Matjaž Deželak, univ. dipl. biol.
Krka d.d.

Sprejeto: 15.3.2020
Objavljeno: 16.4.2020