SiNAPSA, ponedeljek, 21. avgust 2017

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Astrociti – spregledane zvezde nevrobiologije

Marko Kreft, Robert Zorec

Celice glije so vse od odkritja pred več kot 150 let ostajale v senci nevronov. Raziskovalci so jih opredeljevali glede na to, česa ne zmorejo. Ne zmorejo vzpostavljati hitrega električnega prenosa informacij in komunikacije z drugimi celicami s hitrim izločanjem signalnih molekul. Celice glije so veljale za neke vrste možgansko lepilo. Z novimi znanstvenimi odkritji pa se celice glije zadnja leta uveljavljajo kot novi dejavnik delovanja možganov.

Marko Kreft Robert ZorecAstrociti so najštevilčnejše celice glije. Po številu celo prekašajo nevrone. Izločajo signalne molekule, ki jim namesto živčni prenašalci (nevrotransmiterji) pravimo glijalni prenašalci (glijatransmiterji). Pomembni so tudi za energijski metabolizem celotnih možganov, uravnavajo pretok krvi in sodelujejo pri razvoju možganov. Oligodendrociti so celice glije, ki ustvarjajo mielinski ovoj aksonov. Podobno kot Schwannove celice v perifernem živčevju, oligodendrociti omogočijo hitrejši prenos informacij v centralnem živčnem sistemu. Mikroglija sodeluje v imunskem odgovoru. Nedavno odkriti nov tip celic glije (NG2), pa celo sproža akcijske potenciale1. Nevrocentrični pogled na možgane se tako še bolj zapleta: za prenos in obdelovanje informacij v možganih tesno sodeluje več celičnih tipov, ne le nevroni.

Tripartitna sinapsa

Astrociti tesno ovijajo sinapse in skrbijo za odstranjevanje živčnih prenašalcev iz sinaptične špranje. Tako pomembno vplivajo na hitrost sinaptičnega prenosa. Astrociti so vzdražne celice, vendar se na dražljaje ne odzivajo s spremembami membranskih potencialov, temveč z zvišano znotrajcelično aktivnostjo kalcija. Nove metode raziskovanja, kot so uporaba fluorescenčnih barvil za merjenje aktivnosti kalcija in konfokalni mikrokop, so omogočile spoznavanje nove vloge astrocitov. Tako so na primer odkrili, da dodatek kemičnega prenašalca glutamata močno povečuje aktivnost kalcija v astrocitih. Kalcij se izloči iz znotrajceličnih rezerv, kar aktivirajo znotrajcelični posredniki. Val kalcija se lahko nato širi med astrociti zaradi difuzije znotrajceličnih posrednikov skozi presledkovne stike, ali pa z izločanjem molekule adenozin trifosfata (ATP) v zunajcelični prostor. To hipotezo podpira spoznanje, da kalcijevi valovi lahko preskočijo območja brez celic. Prehodna sprememba aktivnosti kalcija spodbudi številne procese, med drugim tudi sproščanje kemičnih prenašalcev. Kemični prenašalci, ki se v astrocitih shranjujejo v mešičkih, se izločajo s procesom eksocitoze. Ko se mešički zlijejo s plazmalemo, lahko tako povečanje membrane izmerimo kot porast električne kapacitivnosti membrane2, kar je skladno z razumevanjem, da imajo tudi astrociti uravnavano eksocitozo, tako kot nevroni.

Opažanje, da se živčni prenašalci lahko izločajo tudi iz astrocitov, je spremenilo razumevanje vloge astrocitov v možganih. Tako astrociti vplivajo na prenos informacije prek sinapse in je astrocit je, poleg presinaptičnega in postsinaptičnega nevrona, enakovredni del sinapse - tripartitne sinapse. S temi odkritji se je vloga astrocitov približala vlogi nevronov. Bistvena razlika med astrociti in nevroni pa je v časovnem okviru delovanja. Signali se lahko pri astrocitih odvijajo s časovno konstanto, ki je vsaj dva velikostna razreda počasnejša kot pri nevronih.

Astrociti in energijski metabolizem možganov

Astrociti so anatomsko umeščeni med krvne žile in nevrone (Slika 1).

MEA
Slika 1: Astrociti prevzemajo glukozo iz krvi in jo presnovijo v laktat, ki ga posredujejo nevronom. Verjetna pa je tudi pot glukoze prek astrocita neposredno v nevron. Preostali del glukoze se prek glukoze-6-fosfata (G6P) skladišči v obliki glikogena, ali pa se presnovi prek piruvata v Krebsovem ciklu. Nevrotransmiter glutamat se iz sinaptične špranje prenese v astrocit, kjer se lahko presnovi v Krebsovem ciklu, ali pa se v obliki glutamina vrne v presinaptični nevron.

Tako glukoza in druge hranilne snovi iz krvi prvenstveno vstopajo v astrocite. Ko glukoza vstopi v astrocit, se lahko presnovi v manjše molekule, ali pa se skladišči v obliki glikogena. Glikogen se, kot zaloga energije, nahaja skoraj izključno v astrocitih. Glikoken je še posebej pomemben vir energije v hipoksičnih razmerah. Skoraj polovico vse glukoze, ki vstopi v astrocite, se presnovi posredno, prek vgrajevanja v glikogen. Glijatransmiterji, ki se izločajo iz astrocitov, imajo pomembno vlogo v tripartitni sinapsi, obratno pa imajo tudi nevrotransmiterji pomemben vpliv na presnovo možganov3.

Pokazali so, da je razgradnja glikogena v možganih pomembna za učenje4. Pri tem sodeluje noradrenalin, ki podobno kot adrenalin v mišicah, v astrocitih povzroči razgradnjo glikogena. V astrocitih adrenalin in noradrenalin sprožita valove aktivnosti kalcija. Astrociti so proti pomanjkanju kisika odpornejši od nevronov. Pri hipoksiji se presnova hitro preusmeri od oksidativne fosforilacije k anaerobni glikolizi. Običajno je hipoksija v možganih posledica zmanjšanega pretoka krvi in tako hipoksijo spremlja tudi pomanjkanje glukoze. Astrociti porabljajo glukozo iz zalog v glikogenu. Ni še znano, ali lahko glukozo iz glikogena posredujejo tudi nevronom.

Zgodovinsko je veljala glukoza za glavni vir energije za nevrone. Nekatere raziskave pa so pokazale, da je morda izključni vir energije za nevrone laktat, ki ga izločajo astrociti5. V takoimenovani glukozno-laktatni poti astrociti prevzemajo glukozo iz krvi, jo presnovijo v laktat in ga posredujejo nevronom. Prenos laktata poteka prek mono-karboksilatnih prenašalcev, ki se nahajajo na plazmalemi astrocitov in nevronov. Kljub mnogim raziskavam pa še ni znano, ali glukozno-laktatna pot res poteka od astrocitov k nevronom, ali pa morda v obratni smeri6. Če je prevladujoča ta druga pot laktata - od nevronov k astrocitom - pa, potemtakem, astrociti glukozo dovajajo nevronom.

Razvoj senzorskega fluorescenčnega proteina je omogočil dinamično spremljanje koncentracije glukoze v posamezni celici7 8 in tudi v posameznem astrocitu9. S spremljanjem fluorescence takega senzorja lahko natančno in hitro izmerimo koncentracijo proste glukoze v znotrajceličnini. Zaznamo lahko spremembe v koncentraciji po stimulaciji celic z nevrotransmiterji. Ugotovili smo, da adrenalin in noradrenalin v približno dveh minutah povzročita zvišanje proste glukoze v astrocitih. Zvišanje koncentracije glukoze je približno tridesetodstotno, kar je morda dovolj, da astrociti lahko posredujejo glukozo tudi sosednjim nevronom10. To odkritje kaže, da se astrociti odzivajo na draženje (nevrotransmiterjev) živčnih prenašalcev z zvišanjem znotrajcelične koncentracije proste glukoze, ki je potrebna zaradi zvišanega metabolizma astrocitov in se morda posreduje tudi sosednjim nevronom.

Sklep: Astrociti z nevroni pomembno sodelujejo pri prenosu informacije v možganih, imajo pa tudi pomembno vlogo pri energijski podpori. Potrebne bodo nadaljnje raziskave, da bomo lahko razumeli, v kakšnih fizioloških ali patofizioloških razmerah astrociti nevronom posredujejo glukozo ali laktat.

    ___
  1. Káradóttir, R., Hamilton, N. B., Bakiri, Y., & Attwell, D. (2008). Spiking and nonspiking classes of oligodendrocyte precursor glia in CNS white matter. Nat Neurosci, 11(4), 450-456. 

  2. Kreft, M., Stenovec, M., Rupnik, M., Grilc, S., Krzan, M., Potokar, M., Pangrsic, T., Haydon, P., & Zorec, R. (2004). Properties of Ca(2+)-dependent exocytosis in cultured astrocytes. Glia, 46(4), 437-445. 

  3. Prebil, M., Jensen, J., Zorec, R., & Kreft, M. (2011). Astrocytes and energy metabolism. Arch Physiol Biochem, 117(2), 64-69. 

  4. Gibbs, M., Anderson, D., & Hertz, L. (2006). Inhibition of glycogenolysis in astrocytes interrupts memory consolidation in young chickens. Glia, 54(3), 214-222. 

  5. Pellerin, L., & Magistretti, P. (1994). Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: a mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization. Proc Natl Acad Sci U S A, 91(22), 10625-10629. 

  6. Mangia, S., Simpson, I., Vannucci, S., & Carruthers, A. (2009). The in vivo neuron-to-astrocyte lactate shuttle in human brain: evidence from modeling of measured lactate levels during visual stimulation. J Neurochem, 109 Suppl 1, 55-62. 

  7. Fehr, M., Lalonde, S., Lager, I., Wolff, M., & Frommer, W. (2003). In vivo imaging of the dynamics of glucose uptake in the cytosol of COS-7 cells by fluorescent nanosensors. J Biol Chem, 278(21), 19127-19133. 

  8. Kovacic, P. B., Chowdhury, H. H., Velebit, J., Kreft, M., Jensen, J., & Zorec, R. (2011). New Insights into Cytosolic Glucose Levels during Differentiation of 3T3-L1 Fibroblasts into Adipocytes. J Biol Chem, 286(15), 13370-13381. 

  9. Prebil, M., Chowdhury, H. H., Zorec, R., & Kreft, M. (2011). Changes in cytosolic glucose level in ATP stimulated live astrocytes. Biochem Biophys Res Commun, 405(2), 308-313. 

  10. Prebil, M., Vardjan, N., Jensen, J., Zorec, R., & Kreft, M. (2011). Dynamic monitoring of cytosolic glucose in single astrocytes. Glia, 59(6), 903-913. 

dr. Marko Kreft, prof. dr. Robert Zorec

Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta,
Inštitut za patofiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo-molekularna celična fiziologija

Celica, biomedicinski center, d.o.o.,
Laboratorij za celično inženirstvo, Ljubljana