SiNAPSA, četrtek, 20. september 2018

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Bomo lahko odslej nevrodegenerativne bolezni zdravili z matičnimi celicami?

Maša Čater

Dandanes so nevrodegenerativne bolezni svetovni problem. Najpogostejše med njimi so multipla skleroza, Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, demenca in Huntingtonova bolezen. Navadno jih diagnosticiramo pri starejših ljudeh, nekatere pa so značilne tudi za mlajše generacije med 20. in 40. letom. Pojavljati se začnejo simptomi, kot so slabše pomnjenje, motnje v razmišljanju in koncentraciji ter slabšanje motorike. Vzrok tiči v poškodbah nevronov in/ali mielinskega ovoja. Sodobne terapije so namenjene predvsem blaženju simptomov, ne omogočajo pa zajezitve širjenja bolezni, regeneracije tkiv in ozdravitve. Vsled temu so danes v razmahu raziskave z matičnimi celicami, ki predstavljajo izjemen potencial za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni in regeneracijo tkiva.

Mielinska ovojnica je močno raztegnjena in preoblikovana membrana plazme, ki kot spirala obdaja živčni akson 1. Izločajo jo Schwannove celice perifernega živčnega sistema in oligodendrociti centralnega živčnega sistema. Te celice proizvajajo mielin, ki obdaja posamezne dele aksonov, med katerimi ostajajo krajši nepokriti predeli, imenovani Ranvierjevi vozlji, ki so pomembni za samo delovanje mielina. Mielin deluje kot električni izolator in omogoča boljšo prevodnost aksonov. Izboljša hitrost prevajanja signalov in to omogoča z aksoni veliko manjših premerov ter pri tem porabi precej manj energije kot nemieliniziran akson. Prenos signalov po nemieliziranih aksonih je mnogo počasnejši kot po mieliziranih. Za boljšo predstavo je zanimiva primerjava učinkovitosti v naslednjem primeru. Nemieliziran akson lignja ima premer kar 500 µm in za prenos signala potrebuje 5000-krat več energije in zavzame 1500-krat več prostora kot mieliniziran živec žabe s premerom 0,012 µm 2. Če bi pri človeku z živci brez mielinskega ovoja želeli ohraniti enako hitrost prevodnosti, kot jo imamo z mielinsko ovojnico, bi potrebovali hrbtenjačo v velikosti in dolžini debla konkretnega drevesa 3.

Bolezni, ki vključujejo demielinizacijo nevronov, kot sta levkodistrofija in multipla skleroza, spadajo med nevrodegenerativne bolezni, za katere je značilna napredujoča izguba mielina, ki vodi v kronično demielinizirano stanje, nepravilno hitrost prevodnosti aksonov ter nevrološke patologije (Slika 1)7.

Slika 1
Slika 1: Prikaz napredovanja nevrodegenerativne bolezni z izgubo mielinske ovojnice in posledično tudi aksonov.7

Oligodendrociti vzdržujejo metabolizem aksonov kot tudi pravilen prenos živčnih impulzov, zato njihova izguba vodi v nevrodegeneracijo 4. Multiplo sklerozo delimo na dve fazi: akutno in kronično. Za akutno fazo je značilno, da progenitorne celice oligodendrocitov, ki se nahajajo v celotnem možganskem parenhimu, zavzamejo lezijo, remielinizirajo poškodovane aksone in jih s tem obnovijo. Pri kronični fazi pa se začnejo pojavljati simptomi slabše migracije celic in oslabljene sposobnosti diferenciacije. Posledica je dolgotrajna in napredujoča demielinizacija. Že pred nekaj leti so španski raziskovalci odkrili, da je z uporabo mezenhimskih matičnih celic iz kostnega mozga možno aktivirati progenitorne celice oligodendrocitov in s tem pospešiti remielinizacijo 5. Podobno so poročali tudi v mnogih drugih znanstvenih objavah, vendar so spremembe v večini opažali le na lokalni ravni, kamor so matične celice vbrizgali. Tako je več let ta težava predstavljala izziv za celične terapije v razvoju, saj so raziskovalci želeli učinek na globalnem nivoju in funkcionalno remielinizacijo v več možganskih delih, kjer pride do izgube mielina.

Španski raziskovalci so leta 2016 v reviji Cell Death and Disease, ki izhaja pod okriljem založniške skupine Nature, objavili izjemen dosežek s področja regeneracije mielina s celično terapijo 6. Uporabili so miši s kronično demieliniziranimi nevroni ter matične celice iz kostnega mozga, ki so jih injicirali v možgane, natančneje v tretja ventrikla. Po treh mesecih so z magnetno resonanco ugotovili, da so vbrizgane matične celice še vedno prisotne v tretjih ventriklih, pa tudi v lateralnih ventriklih, ne pa tudi drugod v možganih. Gostota mielina je bila močno povečana v delu možganov, ki ga imenujemo corpus callosum, v primerjavi z istimi mišmi v času pred celično terapijo in kontrolnimi mišmi. Corpus callosum je del možganov, ki je najbolj podvržen nevrodegenerativnim boleznim, kot je multipla skleroza. V tem predelu možganov so že dva meseca po celični terapiji odkrili močno povečano število progenitornih celic oligodendrocitov, po treh mesecih pa tudi odrasle oligodendrocite. Raziskovalci stremijo k razlagi, da gre za parakrinski učinek številnih trofičnih dejavnikov. Injicirane matične celice naj bi izločale trofične dejavnike, ki nato stimulirajo diferenciacijo progenitornih celic živčnih celic v subventrikularni coni možganov v progenitorne celice oligodendrocitov in njihovo migracijo proti corpus callosum, tam pa se dokončno diferencirajo v oligodendrocite (Slika 2).

Slika 2
Slika 2: Shematična predstavitev, kako presajene matične celice preko trofičnih dejavnikov vplivajo na oblikovanje oligodendrocitov v možganih.

Poleg tega naj bi trofični dejavniki stimulirali tudi že obstoječe parenhimske progenitorne celice oligodendrocitov v bližnjih predelih možganov. Funkcionalno regeneracijo mielina so potrdili z elektrofiziološkimi testi, kjer so opazili povečano hitrost prevodnosti aksonov v corpus callosum ter povečano debelino mielina pri tretiranih miših. Raziskava predstavlja izjemen dosežek na področju celične terapije nevrodegenerativnih bolezni, saj so raziskovalci prav z izbiro ventriklov kot mestom injiciranja matičnih celic uspeli vzbuditi parakrin učinek in aktivirati mielinizacijo tudi v drugih delih možganov, ne le lokalno na mestu injiciranja celic. Rezultati študije predstavljajo velik potencial za razvoj novih celičnih terapij v boju z nevrodegenerativnimi boleznimi, saj kažejo, da sta oligodendrogeneza in funkcionalna remielinizacija s pomočjo matičnih celic pravzaprav mogoči.

    ___
  1. Raine, C. S. 1984. Morphology of myelin and myelination. V: Myelin (Morell P., ur.), 2. izdaja. New York, Plenum: 1-41. 

  2. Morell P., Quarles R. H. 1999. The Myelin Sheath. V: Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (Siegel G. J. et al., ur), 6. izdaja. Philadelphia, Lippincott-Raven. 

  3. Ritchie J. M. 1984. Physiological basis of conduction in myelinated nerve fibers. V: Myelin (Morell P., ur.), 2. izdaja. New York, Plenum: 117-141. 

  4. Podbielska M., Banik N. L., Kurowska E., Hogan E. L. 2013. Myelin recovery in multiple sclerosis: the challenge of remyelination. Brain Sciences, 3 (3): 1282-1324. 

  5. Trapp B. D., Nave K. A. 2008. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Reviews in Neuroscience, 31: 247-269 

  6. Jaramillo-Merchan J., Jones J., Ivorra J. L., Pastor D., Viso-Leon M. C., Armengol J. A., Molto M. D., Geijo-Barrientos E., Martinez S. 2013. Mesenchymal stromal-cell transplants induce oligodendrocyte progenitor migration and remyelination in a chronic demyelination model. Cell Death and Disease, 4: e779, doi:10.1038/cddis.2013.304 

  7. Cruz-Martinez P., Gonzalez-Granero S., Molina-Navarro M. M., Pacheco-Torres J., Garcia-Verdugo J. M., Geijo-Barrientos E., Jones J., Martinez S. 2016. Intraventricular injections of mesenchymal stem cells activate endogenous functional remyelination in a chronic demyelinating murine model. Cell Death and Disease, 7, e2223, doi: 10.1038/cddis.2016.130 

dr. Maša Čater, univ. dipl. bioteh.
Laboratorij za genomiko živali
Inštitut za predklinične vede
Veterinarska fakulteta
Univerza v Ljubljani