SiNAPSA, sobota, 4. februar 2023

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Zaščitna vloga mitohondrijskih razklopitvenih proteinov v možganih

Maša Čater

Reaktivne kisikove spojine povzročajo oksidativne poškodbe DNK in drugih molekulah, ki se s staranjem kopičijo in igrajo pomembno vlogo pri razvoju bolezni, kakršne so ateroskleroza, sladkorna bolezen tipa 2 in različne nevrodegenerativne bolezni. Eden glavnih virov reaktivnih kisikovih zvrsti (angl. Reactive Oxygen Species, ROS) v celici so mitohondriji (Slika 1). Reaktivne kisikove zvrsti med drugim povzročajo tudi poškodbe mitohondrijske DNK, kar vodi v nepravilno delovanje mitohondrijev in posledično celotne celice. S tem se vzpostavi pozitivna povratna zanka, saj bolj, kot je zaradi ROS delovanje mitohondrijev moteno, bolj je povečan nastanek ROS. Destruktivna spirala, ki nastane, pelje v progresivno izgubo funkcije celic in celično smrt. V borbi proti reaktivnim kisikovim spojinam celice uporabljajo različne načine. V prispevku se bomo osredotočili na posebne proteine v mitohondrijih, ki uspešno zmanjšujejo oksidativne poškodbe v celicah, ter na njihovo vlogo v možganih.

Slika 1
Slika 1: Mitohondriji so pomembni celični organeli in njihovo moteno delovanje vodi v prezgodnje staranje in razvoj bolezni.

Problematika reaktivnih kisikovih spojin

Mitohondriji so celični organeli, pomembni za proizvodnjo energije, ki jo celica potrebuje za svoje delovanje. V njih preko oksidativne fosforilacije poteka sinteza energijsko bogatih molekul ATP, poleg tega pa tudi sinteza hema, holesterola in fosfolipidov. Sodelujejo tudi v celični signalizaciji in procesih apoptoze 1. Veljajo za enega glavnih virov reaktivnih kisikovih spojin, ki nastajajo zaradi puščanja elektronov iz dihalne verige.

V majhnih količinah so reaktivne kisikove spojine celo koristne, in sicer pri celični signalizaciji v primerih celične rasti, imunskega odziva, regulacije izražanja genov in apoptoze. Povečana količina reaktivnih kisikovih spojin pa celicam škoduje, saj pride do poškodb lipidov, proteinov in DNK, tudi mitohondrijske, kar vpliva na viabilnost celic in na številne celične funkcije 2. Nepravilno delovanje mitohondrijev povzroča bioenergetsko krizo celic in zato pospešuje celično staranje in nastanek bolezni, povezujemo ga z različnimi s starostjo povezanimi boleznimi, kakršne so sladkorna bolezen tipa 2, nevrodegenerativne bolezni, rakava obolenja in krvožilne bolezni 3.

Zaščitna funkcija razklopitvenih proteinov

Notranja membrana mitohondrijev vsebuje proteine, ki jih imenujemo razklopitveni proteini (angl. Uncoupling Protein, UCP) in imajo posebno zaščitno funkcijo. UCP reagirajo na prisotnost reaktivnih kisikovih spojin in preprečujejo poškodbe mitohondrijev. Z lajšanjem potovanja protonov iz mitohondrijskega medmembranskega prostora v matriks, UCP uravnavajo protonski gradient, ki je potreben za delujočo oksidativno fosforilacijo. Najdemo jih v različnih tkivih (Slika 2), kjer obstajajo v petih različnih podoblikah (UCP1-UCP5) 3. Vključeni so v raznolike vloge, ki so tkivno specifične, od termoregulacije, uravnavanja izločanja inzulina, do nevro-zaščitne vloge. V možganih se izražajo predvsem UCP2, UCP4 in UCP5.

Slika 2
Slika 2: Razvrščenost posameznih podoblik proteinov UCP po posameznih tkivih 3.

UCP2 ima pomembno antioksidativno vlogo v možganih. Njegovo izražanje je močno povečano v primeru oksidativnega stresa. Študije prekomernega izražanja UCP2 potrjujejo, da UCP2 uspešno znižuje proizvodnjo reaktivnih kisikovih spojin 4. UCP2 tudi nadzoruje aktivacijo imunskih celic s pomočjo uravnavanja poti MAPK 5 in ima zaščitno funkcijo v možganih. Z uravnavanjem potenciala mitohondrijske membrane, proizvodnje reaktivnih kisikovih spojin ter tudi homeostaze kalcija UCP2 vpliva na aktivnost nevronov in zaustavlja celične poškodbe 6.

UCP4 in UCP5 se največ izražata v centralnem živčnem sistemu, zato ju pogosto imenujemo kar nevronska razklopitvena proteina. Sodelujeta v metabolizmu možganov in termoregulatorni proizvodnji toplote. Tudi ta dva proteina omogočata možganom zaščito pred oksidativnim stresom in nedelovanjem mitohondrijev 7 8.

Zaključek

Reaktivne kisikove spojine so ne le visoko reaktiven stranski produkt mitohondrijskega dihanja, temveč delujejo tudi kot signalne in efektorske molekule v celičnih membranah, kjer uravnavajo prenos signalov in različna vnetja. UCP, ki se nahajajo v notranji mitohondrijski membrani različnih tkiv, se aktivirajo v primeru povečane količine reaktivnih kisikovih spojin. S svojo aktivnostjo nato ščitijo mitohondrije pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa. Razumevanje delovanja proteinov UCP je pomembno za razvoj novih farmakoloških strategij zdravljenja bolezni, kot so diabetes, nevrodegenerativne bolezni, krvožilne bolezni in rak.

    ___
  1. Pfanner N, Warscheid B, Wiedemann N. Mitochondrial proteins: from biogenesis to functional networks. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 May;20(5):267-284. doi: 10.1038/s41580-018-0092-0. Erratum in: Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 May;22(5):367. PMID: 30626975; PMCID: PMC6684368. 

  2. Kang D, Hamasaki N. Alterations of mitochondrial DNA in common diseases and disease states: aging, neurodegeneration, heart failure, diabetes, and cancer. Current Medicinal Chemistry. 2005 ;12(4):429-441. DOI: 10.2174/0929867053363081. PMID: 15720251. 

  3. Čater M, Križančić Bombek L. Protective Role of Mitochondrial Uncoupling Proteins against Age-Related Oxidative Stress in Type 2 Diabetes Mellitus. Antioxidants. 2022; 11(8):1473. https://doi.org/10.3390/antiox11081473 

  4. Lee KU, Lee IK, Han J, Song DK, Kim YM, Song HS, Kim HS, Lee WJ, Koh EH, Song KH, Han SM, Kim MS, Park IS, Park JY. Effects of recombinant adenovirus-mediated uncoupling protein 2 overexpression on endothelial function and apoptosis. Circ Res. 2005 Jun 10;96(11):1200-7. doi: 10.1161/01.RES.0000170075.73039.5b. Epub 2005 May 19. PMID: 15905464. 

  5. Emre, Yalin and Nübel, Tobias(2010), Uncoupling protein UCP2: When mitochondrial activity meets immunity, FEBS Letters, 584, doi: 10.1016/j.febslet.2010.03.014 

  6. Mehta SL, Li PA. Neuroprotective Role of Mitochondrial Uncoupling Protein 2 in Cerebral Stroke. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2009;29(6):1069-1078. doi:10.1038/jcbfm.2009.4 

  7. Ramsden DB, Ho PW, Ho JW, Liu HF, So DH, Tse HM, Chan KH, Ho SL. Human neuronal uncoupling proteins 4 and 5 (UCP4 and UCP5): structural properties, regulation, and physiological role in protection against oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Brain Behav. 2012 Jul;2(4):468-78. doi: 10.1002/brb3.55. PMID: 22950050; PMCID: PMC3432969. 

  8. Križančić Bombek L, Čater M. Skeletal Muscle Uncoupling Proteins in Mice Models of Obesity. Metabolites. 2022 Mar 17;12(3):259. doi: 10.3390/metabo12030259. PMID: 35323702; PMCID: PMC8955650. 

dr. Maša Čater
Katedra za genetiko, animalno biotehnologijo in imunologijo
Oddelek za zootehniko
Biotehniška fakulteta
Univerza v Ljubljani