SiNAPSA, četrtek, 28. maj 2020

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Praktični pristop k obravnavi utrujenosti in motenj spanja pri bolnikih z multiplo sklerozo

Nik Krajnc, Leja Dolenc Grošelj

Utrujenost predstavlja eno najpogostejših pritožb bolnikov z multiplo sklerozo, ki so ji pogosto pridružene motnje spanja. Najpomembnejši diagnostični pripomoček predstavljajo vprašalniki, saj je diagnoza večinoma klinična. Velik vpliv na kakovost spanja ima tudi imunomodulatorna terapija, ki jo prejema velik del bolnikov z multiplo sklerozo. Zdravljenje motenj spanja pri bolnikih z multiplo sklerozo je enako kot pri ostalih bolnikih z motnjami spanja. Ustrezno zdravljenje zmanjša utrujenost, izboljša kognitivno stanje in psihofizične zmogljivosti ter tako prispeva k izboljšani kakovosti življenja bolnikov z multiplo sklerozo.

Uvod

Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja, ki praviloma prizadene mlade odrasle v starosti od 20 do 40 let. Več kot 80% bolnikov z MS toži za utrujenostjo, od tega jih kar 25% utrujenost opredeljuje kot največje breme bolezni 1. Pogosto so ji pridružene tudi motnje spanja, kar še dodatno otežuje diagnozo. Pomanjkanje spanja vodi v oksidativni stres, ki zaradi toksičnega učinka na oligodendrocite predstavlja tveganje za zagon bolezni 2. V nadaljevanju predstavljamo pristope k obravnavi bolnikov z MS z motnjami spanja ter njihove diferencialno diagnostične možnosti.

Epidemiologija

Utrujenost predstavlja enega izmed najpogostejših simptomov MS 3. Bolniki trpijo tudi za motnjami spanja, ki lahko nastopijo primarno ali kot pridružena komorbidnost, nekatere celo pogosteje kot v splošni populaciji 4,5,6. Poleg motenj dihanja v spanju so pri bolnikih z MS lahko prisotne tudi parasomnije (motorični dogodki med spanjem) 7. Za razliko od drugih motenj spanja je narkolepsija pri bolnikih z MS redka, v literaturi naj bi bilo opisanih do 20 primerov 8,9, 10. Najpogostejše motnje spanja in njihovo pogostost prikazuje tabela 1.

Tabela 1. Pogostost utrujenosti in motenj spanja pri bolnikih z MS 7.

Motnja spanja Pogostost
utrujenost +++
nespečnost ++
prekomerna dnevna zaspanost ++
motnje dihanja v spanju +
RLS ++
parasomnije +

Diagnostika

V diagnostiki se opiramo na značilno klinično sliko in presejalne vprašalnike, pri bolnikih z motnjo dihanja v spanju pride v poštev tudi polisomnografija (PSG). Za izključitev potencialno reverzibilnih vzrokov za motnje spanja se poslužujemo tudi laboratorijskih preiskav. Najpomembnejše diagnostične pristope predstavljamo v nadaljevanju.

Vprašalniki

V sklopu presejalnega testiranja je na voljo več vprašalnikov, ki jih uporabljamo glede na glavno bolnikovo pritožbo. Lestvica izražene utrujenost (angl. Fatigue Severity Scale, FSS) ocenjuje vpliv utrujenosti na funkcioniranje v vsakodnevnih situacijah, medtem ko Epworthova lestvica zaspanosti (angl. Epworth Sleepiness Scale, ESS) vrednoti subjektiven občutek zaspanosti oz. verjetnost za dremež v različnih situacijah 11,12. Za obravnavo motenj dihanja v spanju je v uporabi vprašalnik STOP-Bang, na voljo pa je tudi vprašalnik Berlin 13,14,15. V diagnostiki nespečnosti se poslužujemo Indeksa stopnje nespečnosti (angl. Insomnia Severity Index, ISI) 16. Ker vprašalnik ne zajema morebitnih sprožilnih dejavnikov, moramo bolnike povprašati po pogostosti in jakosti nočnih bolečin, spastičnosti, nikturiji, depresiji in anksioznosti 17.

V diagnostiki uporabljamo tudi Pitsburško lestvico kakovosti spanja (angl. Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI), pri obravnavi bolnikov, ki tožijo za simptomi sindroma nemirnih nog (angl. restless legs syndrome, RLS), pa pride v poštev tudi Ocenjevalna lestvica mednarodne raziskovalne skupine za RLS (angl. International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale, IRLS) 18,19. Za diagnozo RLS ima 100% občutljivost in 96,8% specifičnost presejalno vprašanje, ali imajo bolniki ob večernem počitku ali med spanjem v nogah neprijeten občutek nemira, ki izzveni ob aktivnosti 20. Najpogosteje uporabljene vprašalnike in njihove mejne vrednosti prikazuje tabela 2.

Tabela 2. Najpogosteje uporabljeni vprašalniki pri obravnavi bolnikov z multiplo sklerozo, ki tožijo za utrujenostjo in/ali motnjami spanja 17, 36, 37. OSA – obstruktivna motnja dihanja v spanju (angl. obstructive sleep apnea). PLMS – sindrom periodičnih gibov udov med spanjem (angl. periodic limb movement during sleep), RBD – vedenjska motnja REM-spanja (angl. rapid eye movement sleep behaviour disorder)

Glavna pritožba Simptomi in/ali znaki Vprašalnik Opis Interpretacija
utrujenost izčrpanost, pomanjkanje energije Lestvica izražene utrujenosti Devet vprašanj glede vpliva utrujenosti na različne situacije v preteklem tednu. Povprečje točk ≥ 4 ali seštevek točk ≥ 36 napoveduje utrujenost.
zaspanost težave pri ohranjanju budnosti, pomanjkanje pozornosti Epworthova lestvica zaspanosti Osem vprašanj o verjetnosti dremeža med različnimi sedečimi situacijami v zadnjem času. Rezultat ≥ 10 napoveduje prekomerno dnevno zaspanost.
OSA smrčanje, prenehanje dihanja med spanjem, hlastanje za zrakom ob prebujanju, prekomerna zaspanost preko dne, utrujenost, kognitivne motnje, nočna prebujanja STOP-Bang Osem vprašanj, ki ocenjujejo tveganje za OSA glede na simptome, znake in dejavnike tveganja za OSA. Rezultat ≥ 3 napoveduje povečano tveganje za OSA.
nespečnost oteženo uspavanje, fragmentiran spanec, zgodnja prebujanja, jutranja utrujenost Indeks stopnje nespečnosti Sedem vprašanj glede simptomov nespečnosti in z njo povezanega stresa v zadnjih dveh tednih. Rezultat ≥ 15 napoveduje zmerno klinično nespečnost.
RLS Nemir ali neprijeten občutek v spodnjih okončinah, ki se poslabša ob počitku in umiri ob aktivnosti ter se praviloma pojavi zvečer. Presejalno vprašanje za RLS Vprašanje, ki zajema vse značilnosti RLS. odgovor da/ne
Ocenjevalna lestvica mednarodne raziskovalne skupine za RLS Deset vprašanj, ki ocenjujejo stopnjo in vpliv RLS simptomov v zadnjih tednih. Rezultat 11–20 napoveduje zmerni RLS.

Laboratorijske preiskave

Zaradi nekaterih potencialno reverzibilnih vzrokov motenj spanja je potrebno najprej le-te izključiti. Pri bolnikih, ki tožijo zaradi utrujenosti, je smiselno odvzeti hemogram z vnetnimi parametri za izključitev morebitne anemije ali okužbe. Priporočena je tudi kontrola ščitničnih hormonov (T3, T4, TSH), saj sta lahko hipo- ali hipertiroidizem vzrok utrujenosti in/ali motnjam spanja 21. Zaradi povezave RLS s pomanjkanjem železa smernice priporočajo določitev koncentracije železa in feritina 22.

Polisomnografija

Ameriška akademija za medicino spanja (angl. American Academy for Sleep Medicine) je leta 2017 objavila smernice, v katerih je kot diagnostični standard za obstruktivno oz. centralno motnjo dihanja v spanju opredelila PSG, medtem ko se poligrafija (PG) priporoča le kot presejalna metoda 23,24. PSG je nevrofiziološka metoda, ki pri spečem preiskovancu zajema sočasen zapis elektroencefalograma (EEG), elektrookulograma (EOG) in elektromiograma (EMG). Poleg tega osnovni PSG vključuje tudi elektrokardiogram (EKG), respiratorne kanale za kontinuirano spremljanje dihanja ter elektrodo za merjenje saturacije krvi s kisikom, pridruženo pa mu je lahko tudi neinvazivno merjenje koncentracije ogljikovega dioksida 25. Stopnjo motnje dihanja v spanju določamo z indeksom apneja-hipopneja (AHI), opredeljenim s številom padcev saturacije kisika na uro. Glede na opravljene raziskave na bolnikih z MS se je kot najprimernejše merilo za patološko stopnjo motnje dihanja v spanju izkazal AHI ≥ 15 na uro oz. ≥ 5 na uro ob pridruženih dnevnih simptomih 6,26.

Magnetnoresonančno slikanje glave

Magnetnoresonančno slikanje (MRI) glave nam lahko razkrije lezije, ki vodijo v spremenjene nevroanatomske poti, ki povzročijo motnje spanja. Najpogostejše lokacije lezij in z njimi povezane motnje spanja prikazuje tabela 3.

Tabela 3. Motnje spanja in z njimi povezane lezije, vidne na MRI glave 4,17,38,39. PLMS – sindrom periodičnih gibov udov med spanjem (angl. periodic limb movement during sleep), RBD – vedenjska motnja REM-spanja (angl. rapid eye movement sleep behaviour disorder)

Motnja spanja Najdbe na MRI Patofiziološko ozadje
motnje dihanja v spanju lezije v pontinem tegmentumu in dorzalnem delu podaljšane hrbtenjače prizadetost respiratornih centrov (dorzalna in ventralna respiratorna jedra)
RLS lezije v hrbtenjači, atrofija hrbtenjače prekinitev descendentnih dopaminergičnih poti
PLMS infratentorialne lezije (mali možgani, možganski deblo, hrbtenjača) izguba supraspinalne inhibicije piramidne proge
narkolepsija bilateralne lezije v lateralnem hipotalamusu izguba hipokretinskih nevronov
RBD lezije v dorzalnem delu pontinega tegmentuma izguba glutaminergičnih nevronov (sublateralno dorzalno jedro, locus coeruleus)

Imunomodulatirna terapija in spanje

Lanza in sodelavci so raziskovali vpliv imunomodulatorne terapije (IMT) na spanje. Pri uporabi glatiramer acetata so bolniki poročali o povečanem številu zbujanj in utrujenosti preko dne 27,28. Tudi pri interferonu (IFN) β med neželenimi učinki ugotavljamo utrujenost, slabšo kakovost spanja in nespečnost 29,30. Pri teh bolnikih se svetuje prilagoditev odmerjanja z večerne na jutranjo aplikacijo ali morebitno menjavo IMT 31. Enako tudi med neželenimi učinki kortikosteroidov opisujejo nespečnost in druge motnje spanja, predvsem zmanjšano količino spanja v fazi REM, vendar so Lienert in sodelavci v raziskavi s pomočjo aktigrafije dokazali, da učinkovitost spanja ni odvisna od pulznega zdravljenja s kortikosteroidi 27, 32.

Obratno so z uporabo natalizumaba ugotavljali izboljšanje utrujenosti, zaspanosti preko dne, kognicije in depresije 27,28. Vpliv preostale IMT na spanje zaenkrat ostaja še neraziskan.

Zdravljenje

Zdravljenje motenj spanja pri bolnikih z MS je enako kot pri ostalih bolnikih z motnjami spanja. Pristopi k zdravljenju so specifični za vsako motnjo spanja posebej in presegajo namen tega članka. Po nekaterih raziskavah naj bi ustrezno zdravljenje motenj spanja prispevalo k zmanjšanju utrujenosti in boljšemu kognitivnemu rezultatu pri bolnikih z MS 33, 34. V primeru, da na MRI glave ugotovimo, da gre za simptomatsko lezijo, je indicirano tudi zdravljenje s kortikosteroidi 28, 35.

Zaključki

Utrujenost predstavlja eno najpogostejših pritožb bolnikov z MS, ki pomembno omejuje njihove vsakodnevne aktivnosti. Pogosto so ji pridružene tudi motnje spanja, ki še vedno ostajajo relativno neprepoznana entiteta. V sklopu diagnostike so ključni presejalni vprašalniki, v poštev pride tudi MRI glave, ki nam lahko pokaže lezijo na značilnih mestih, ki potrebujejo pulzno zdravljenje s kortikosteroidi. Če gre za komorbidnost, je svetovana napotitev k specialistu za motnje spanja, saj ustrezno zdravljenje le-teh bistveno pripomore k izboljšanju utrujenosti, kognitivnega stanja in psihofizične zmogljivosti, s tem pa prispeva tudi k izboljšani kakovosti življenja bolnikov z MS.

    ___
  1. Veauthier C, Paul F. Sleep disorders in multiple sclerosis and their relationship to fatigue. Sleep Med. 2014; 15 (1): 5-14. 

  2. Sahraian MA, Rezaali S, Hosseiny M, Doosti R, Tajik A, Naser Moghadasi A. Sleep Disorder as a Triggering Factor for Relapse in Multiple Sclerosis. Eur Neurol. 2017; 77 (5-6): 258-61. 

  3. Rottoli M, La Gioia S, Frigeni B, Barcella V. Pathophysiology, assessment and management of multiple sclerosis fatigue: an update. Expert Rev Neurother. 2017; 17 (4): 373-9. 

  4. Foschi M, Rizzo G, Liguori R, et al. Sleep-related disorders and their relationship with MRI findings in multiple sclerosis. Sleep Med. 2019; 56: 90-7. 

  5. Nociti V, Losavio FA, Gnoni V, et al. Sleep and fatigue in multiple sclerosis: A questionnaire-based, cross-sectional, cohort study. J Neurol Sci. 2017; 372: 387-92. 

  6. Braley TJ, Chervin RD, Segal BM. Fatigue, tiredness, lack of energy, and sleepiness in multiple sclerosis patients referred for clinical polysomnography. Mult Scler Int. 2012; 2012: 673936. 

  7. Bassetti CL, Ferini-Strambi L, Brown S, et al. Neurology and psychiatry: waking up to opportunities of sleep. : State of the art and clinical/research priorities for the next decade. Eur J Neurol. 2015; 22 (10): 1337-54. 

  8. Lorenzoni PJ, Werneck LC, Crippa ACS, et al. Is there a relationship between narcolepsy, multiple sclerosis and HLA-DQB1*06:02? Arq Neuropsiquiatr. 2017; 75 (6): 345-8. 

  9. Nishino S, Kanbayashi T. Symptomatic narcolepsy, cataplexy and hypersomnia, and their implications in the hypothalamic hypocretin/orexin system. Sleep Med Rev. 2005; 9 (4): 269-310. 

  10. Kanbayashi T, Shimohata T, Nakashima I, et al. Symptomatic narcolepsy in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis: new neurochemical and immunological implications. Arch Neurol. 2009; 66 (12): 1563-6. 

  11. Krupp LB, Larocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol. 1989; 46 (10): 1121-3. 

  12. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991; 14 (6): 540-5. 

  13. Nagappa M, Liao P, Wong J, et al. Validation of the STOP-Bang Questionnaire as a Screening Tool for Obstructive Sleep Apnea among Different Populations: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10 (12): e0143697. 

  14. Senaratna CV, Perret JL, Matheson MC, et al. Validity of the Berlin questionnaire in detecting obstructive sleep apnea: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2017; 36: 116-24. 

  15. Chiu HY, Chen PY, Chuang LP, et al. Diagnostic accuracy of the Berlin questionnaire, STOP-BANG, STOP, and Epworth sleepiness scale in detecting obstructive sleep apnea: A bivariate meta-analysis. Sleep Med Rev. 2017; 36: 57-70. 

  16. Morin CM, Belleville G, Belanger L, Ivers H. The Insomnia Severity Index: psychometric indicators to detect insomnia cases and evaluate treatment response. Sleep. 2011; 34 (5): 601-8. 

  17. Braley TJ, Chervin RD. A practical approach to the diagnosis and management of sleep disorders in patients with multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2015; 8 (6): 294-310. 

  18. Walters AS, Lebrocq C, Dhar A, et al. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med. 2003; 4 (2): 121-32. 

  19. Ruppert E. Restless arms syndrome: prevalence, impact, and management strategies. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019; 15: 1737-50. 

  20. Ferri R, Lanuzza B, Cosentino FI, et al. A single question for the rapid screening of restless legs syndrome in the neurological clinical practice. Eur J Neurol. 2007; 14 (9): 1016-21. 

  21. Popp RF, Fierlbeck AK, Knuttel H, et al. Daytime sleepiness versus fatigue in patients with multiple sclerosis: A systematic review on the Epworth sleepiness scale as an assessment tool. Sleep Med Rev. 2017; 32: 95-108. 

  22. Braley TJ, Chervin RD. Fatigue in multiple sclerosis: mechanisms, evaluation, and treatment. Sleep. 2010; 33 (8): 1061-7. 

  23. Paucke M, Kern S, Ziemssen T. Fatigue and Sleep in Multiple Sclerosis Patients: A Comparison of Self-Report and Performance-Based Measures. Front Neurol. 2017; 8: 703. 

  24. Trotti LM. Restless Legs Syndrome and Sleep-Related Movement Disorders. Continuum (Minneap Minn). 2017; 23 (4, Sleep Neurology): 1005-16. 

  25. Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017; 13 (3): 479-504. 

  26. Ekiz T, Pazarli AC. Sleep disorders require a comprehensive evaluation and confirmation with polysomnography in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2017; 24 (5): e28. 

  27. Jafari B, Mohsenin V. Polysomnography. Clin Chest Med. 2010; 31 (2): 287-97. 

  28. Chen JH, Liu XQ, Sun HY, Huang Y. Sleep disorders in multiple sclerosis in China: clinical, polysomnography study, and review of the literature. J Clin Neurophysiol. 2014; 31 (4): 375-81. 

  29. Brass SD, Li CS, Auerbach S. The underdiagnosis of sleep disorders in patients with multiple sclerosis. J Clin Sleep Med. 2014; 10 (9): 1025-31. 

  30. Deriu M, Cossu G, Molari A, et al. Restless legs syndrome in multiple sclerosis: a case-control study. Mov Disord. 2009; 24 (5): 697-701. 

  31. Lanza G, Ferri R, Bella R, Ferini-Strambi L. The impact of drugs for multiple sclerosis on sleep. Mult Scler. 2017; 23 (1): 5-13. 

  32. Hughes AJ, Dunn KM, Chaffee T. Sleep Disturbance and Cognitive Dysfunction in Multiple Sclerosis: a Systematic Review. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018; 18 (1): 2. 

  33. Mendozzi L, Tronci F, Garegnani M, Pugnetti L. Sleep disturbance and fatigue in mild relapsing remitting multiple sclerosis patients on chronic immunomodulant therapy: an actigraphic study. Mult Scler. 2010; 16 (2): 238-47. 

  34. Kotterba S, Neusser T, Norenberg C, et al. Sleep quality, daytime sleepiness, fatigue, and quality of life in patients with multiple sclerosis treated with interferon beta-1b: results from a prospective observational cohort study. BMC Neurol. 2018; 18 (1): 123. 

  35. Nadjar Y, Coutelas E, Prouteau P, et al. Injection of interferon-beta in the morning decreases flu-like syndrome in many patients with multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2011; 113 (4): 316-22. 

  36. Lienert C, Schawalder G, Findling O, et al. Tolerance of intravenous methylprednisolone for relapse treatment in demyelinating CNS disease. Swiss Med Wkly. 2013; 143: w13783. 

  37. Cote I, Trojan DA, Kaminska M, et al. Impact of sleep disorder treatment on fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013; 19 (4): 480-9. 

  38. Braley TJ, Kratz AL, Kaplish N, Chervin RD. Sleep and Cognitive Function in Multiple Sclerosis. Sleep. 2016; 39 (8): 1525-33. 

  39. Laratta CR, Ayas NT, Povitz M, Pendharkar SR. Diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea in adults. CMAJ. 2017; 189 (48): E1481-E8. 

Nik Krajnc, dr. med.
Klinični oddelek za bolezni živčevja,
Nevrološka klinika,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

izr. prof. dr. Leja Dolenc Grošelj, dr. med.
Inštitut za klinično nevrofiziologijo,
Univerzitetni klinični center Ljubljana

Recenzirali:
Asist.-razisk. dr. Maša Čater,
Inštitut za predklinične vede,
Veterinarska fakulteta,
Univerza v Ljubljani

in

asist. Nina Purg, MSc Neuroscience,
Oddelek za psihologijo,
Filozofska fakulteta,
Univerza v Ljubljani

Sprejeto: 3.2.2020
Objavljeno: 19.2.2020