SiNAPSA, petek, 9. december 2022

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Nootropiki - bioaktivne spojine za izboljšanje nevrokognitivnih sposobnosti

Matjaž Deželak

V samo zadnjih sto ali dvesto letih se je način življenja povprečnega Zemljana spremenil bistveno bolj kot prej v več tisoč letih. Razvoj kmetijstva, industrije, znanosti, tehnologije in humanistike nas sicer prepričuje, da so vse spremembe pozitivne in koristne, vendar smo se novemu načinu življenja prilagodili predvsem sociološko kot družba, biološko in psihološko pa kot posamezniki tako hitrega preskoka v tako kratkem času nismo sposobni brez negativnih posledic. Družboslovne raziskave sicer kažejo, da je moderno bivanje po modelu »zahodnih« neoliberalnih družb ljudem življenje olajšalo, ga naredilo bolj prijetnega in zadovoljujočega 1, a iz biološkega vidika temu ni povsem tako. Vse bolj je jasno, da so drastične spremembe v načinu življenja in prehranjevanja od neolitske (predvsem pa od industrijske) revolucije naprej, evolucijsko gledano prehitre, da bi se človeški genom optimalno prilagodil 2. Še posebej življenje v strnjenih urbanih središčih je za veliko večino ljudi dolgoročno obremenjujoče 3. Med najpomembnejšimi družbenimi vrednotami so visoka produktivnost, nenehna ekonomska rast, kopičenje materialnih dobrin, vseživljenjsko učenje in hitro prilagajanje spremembam. Počitka in sprostitve je za veliko ljudi premalo, tisti, ki pa si dopusta in prostega časa lahko privoščijo več, ju večinoma preživljajo čim bolj aktivno. Da zmoremo takšen življenjski tempo, je potrebna nenehna telesna, umska in čustvena pripravljenost. Kot rečeno, evolucijsko za takšen način delovanja nismo dobro prilagojeni.

Drug poseben izziv človeštva v zadnjih približno sto letih je podaljševanje povprečne življenjske dobe, predvsem na račun medicine in splošnega izboljšanja življenjskega standarda (prehrana, varnost). Vendar je telesno vitalnost precej lažje podaljšati kot umsko in čustveno. Telesni ustroj, v smislu delovanja organov, tkiv, celic in celo molekularne fiziologije razumemo bistveno bolj kot delovanje živčnega sistema (sensu stricto možgane), zato lahko fizične posledice staranja uspešneje blažimo oz. odpravljamo. Centralni živčni sistem pa je zaradi svoje kompleksnosti še vedno velika uganka tako za nevrobiologe, kot tudi za psihologe, psihiatre in sociologe.

Nootropiki, pogovorno imenovani tudi »pametne droge«, »nevroojačevalci«, »inteligenčni pospeševalci« in »kognitivni spodbujevalci«, je skupen izraz za kemijsko zelo heterogene spojine oziroma njihove kombinacije, namen katerih je z rednim uživanjem pri posamezniku izboljšati oziroma preprečiti upadanje nevropsiholoških funkcij, kot so kognicija, spomin, inteligenca, motivacija, pozornost in miselna koncentracija 4. Izraz »nootropik« je prvi uporabil Dr. Corneliu E. Giurgea, in sicer je kot leksikalna analogija izraza »psihotropik« sestavljen iz antičnih grških besed νόος (nóos), ki pomeni um, in τροπή (tropḗ), ki pomeni »naproti, blizu« 5. Pod tem izrazom običajno razumemo spojine, ki za razliko od prepovedanih (mamila) oziroma reguliranih (zdravila) drog praktično nimajo neželenih stranskih učinkov, njihovi učinki niso močno izrazni, niti niso takoj opazni. Kot jih bomo podrobneje predstavili v nadaljevanju, gre večinoma za rastlinske, tudi glivne izvlečke v obliki prehranskih dopolnil, nekaj je tudi sintetičnih. Mehanizmi fiziološkega učinkovanja za marsikateri nootropik še niso pojasnjeni, saj pogosto ne gre za en glavni mehanizem, ampak za sinergijo več sočasnih mehanizmov, od katerih ima vsak zase relativno majhen prispevek. Največkrat gre pri učinkovanju nootropikov za 4:

  1. povečano prekrvavitev in s tem dotok hranil in kisika v možgane,
  2. spremenjeno nevrotransmitersko komunikacijo,
  3. nevrotransmitersko mimikrijo,
  4. antioksidativno delovanje ter
  5. proliferacijo in/ali izboljšanje delovanja nevronov in gliacelic.

Namen uporabe nootropikov

Obstajata dva glavna namena uporabe nootropikov. V prvem adolescenti in mlajši odrasli, ki so v produktivnem ustvarjalnem in delovnem obdobju, želijo predvsem povečati svoje obstoječe (»normalne«) kognitivne in umske sposobnosti. Drugi namen je pri starejših ljudeh večinoma preprečevanje ali vsaj omiljenje s starostjo povezanega kognitivnega upada, kamor sodijo tudi nevrodegenerativne bolezni.

Prvi namen uporabe je sicer precej razširjen in aktualen v sodobnem načinu življenja, vendar je potrebno poudariti, da je celokupni učinek zgolj uporabe nootropikov relativno majhen. Težko je namreč znatno izboljšati že obstoječe kognitivne in umske sposobnosti sicer zdravega posameznika, in to dolgoročno in brez neželenih stranskih učinkov. V najboljšem primeru so dobra podpora zdravemu aktivnemu načinu življenja (prehrana, raznovrstna telesna in umska aktivnost, pozitivno psihološko in čustveno stanje), nikakor pa niso čudežne substance, ki bi iz vsakega človeka naredile genija.

Drugače je v primeru preprečevanja in omiljenja tako s starostjo povezanega kognitivnega upada kot nevropatoloških stanj, kjer so nootropiki pokazali precejšen potencial v različnih predkliničnih in kliničnih študijah 6. Nootropiki se v klinični praksi sicer ne predpisujejo kot zdravila, se pa pogosto priporočajo kot podporni element t. i. integrativne medicine 7. Dolgotrajna uporaba (sintetičnih) kemijskih zdravil, še posebej nevropsihiatričnih, ima precej neželenih učinkov, s sočasno uporabo nootropikov pa lahko znatno zmanjšamo njihovo odmerjanje in trajanje zdravljenja.

Biokemijski in fiziološki mehanizmi delovanja nootropikov

Nootropiki imajo kot kemijsko izjemno raznolike spojine, pričakovano, tudi raznolike biokemijske in fiziološke učinke. Biokemijsko imajo pomembne vloge kot zapiralci Ca2+ kanalčkov, inhibitorji acetilholinesteraze, antioksidanti ter kot modulatorji nevrotransmiterskih sistemov – glutaminergičnega, holinergičnega, serotonergičnega in dopaminergičnega sistema, najpomembnejše fiziološke funkcije pa so preprečevanje nastajanja skupkov amiloid beta (Aβ) proteina, zaviranje apoptoze, širjenje krvnih žil, krepitev sinaptične funkcije ter zmanjševanje posledic vnetnih in oksidativnih procesov 4 8.

Glutaminergični nevrotransmiterski sistem

Glutaminska kislina je sicer ena izmed 20 običajnih proteinogenih aminokislin, a v centralnem živčnem sistemu ima njen anion glutamat (Slika 1) specifično vlogo prenosa signala med nevroni in do glia celic 9. Glutamat je najobsežnejši vzdražni (angl. excitatory) nevrotransmiter v človeških možganih, udeležen v vseh pomembnejših vzdražnih signalnih omrežjih (Slika 2) in je prisoten v približno 90% vseh sinaps 10. Glavno vlogo ima ravno pri kognitivnih in umskih dejavnostih preko mehanizma uravnavanja sinaptične plastičnosti, ki je po definiciji sposobnost sinaps za ojačitev/oslabitev skozi čas, kot posledica njihove povečane/zmanjšane dejavnosti. Bolj kot je signaliziranje preko sinaps intenzivno, bolj se te povezave krepijo in bolj dolgotrajne so – fenomen, ki ga poznamo pod imenom dolgoročno potenciranje (angl. long-term potentiation, LTP) 11.

Slika 1
Slika 1: Skeletna kemijska formula glutamata (Glu). (vir: Wikimedia Commons)

Glutamat je agonist ionotropnih receptorjev (AMPA, NDMA ali kainit občutljivi Na+/K+ ionski kanalčki) in metabotropnih (z G-proteini sklopljenih) receptorjev na površini postsinaptičnih celic 12. Vezava glutamata ali drugega agonista na ionotropne receptorje bo sicer preko depolarizacije plazmaleme in povečane sinaptične plastičnosti v principu povečala kognitivne in umske sposobnosti, vendar je potrebna previdnost 13. Če pretiravamo, hiperaktivnost glutaminergičnega sistema hitro postane nevrotoksična zaradi oksidativnega stresa in posledično pospešimo nevrokognitivne patologije, namesto da bi jih zmanjševali. Boljša je zmerna potenciacija daljše časovno obdobje kot pa intenzivna krajši čas.

Slika 2
Slika 2: Shematski prikaz sinaptične signalizacije glutaminergičnega nevrostransmiterskega sistema. MGluR1-8 – posamezen podtip metabotropnih glutamatnih receptorjev. AMPAR – ionotropni AMPA občutljivi receptor. NMDAR – ionotropni NMDA občutljivi receptor. KainateR – ionotropni kainit občutljivi receptor. PLC – fosfolipaza C. DAG – diacilglicerol. PKC – protein kinaza C. MAPK – mitogen-aktivirana protein kinaza. PLD – fosfolipada D. IP3 – inozitol-3-fosfat 13).

NMDA-receptorji so tip ionotropnih glutaminergičnih receptorjev, selektivni za agonist N-metil-D-aspartat (Slika 3) in so množično prisotni v hipokampusu, talamusu in možganski skorji 14. Predvsem v hipokampusu aktivacija NMDA receptorjev vodi v LTP, ki velja kot osnova za učenje in spomin 15 16. Biokemijsko gledano gre za povečano prevodnost receptorja za Ca2+ na račun zmanjšane prevodnosti za Mg2+, kar poleg neposrednega učinka poveča tudi z LTP povezano gensko in proteinsko ekspresijo. Nasprotno je bila blokada ali zmanjšana ekspresija NMDA-receptorjev v hipokampusu opažena pri demenci 17, shizofreniji 18 in Alzheimerjevi bolezni 19 20.

Slika 3
Slika 3: Skeletna kemijska formula N-metil-D-aspartata (NMDA). (vir: Wikimedia Commons)

AMPA-receptorji so še en tip ionotropnih glutaminergičnih receptorjev, selektivnih za agonist α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionsko kislino (Slika 4) in se množično nahajajo predvsem v talamusu, hipotalamusu, možganski skorji, hipokampusu, malih možganih in bazalnih ganglijih 14. Zaenkrat poznan princip delovanja nootropikov preko AMPA-receptorjev je njihova vezava na alosterična mesta receptorja, s čimer zmanjšajo njegovo desenzitizacijo in podaljšajo čas signaliziranja 21. Seveda pa je predpogoj zadostno število aktivnih AMPA-receptorjev v postsinaptičnih nevronih. Molekularni mehanizem dostave receptorjev je dobro poznan, ključna je NMDA-receptorska signalna pot 22. Raziskave nedvomno kažejo pozitiven prispevek aktivnosti glutaminergičnega nevrotransmiterskega sistema tako pri povečanju bazalne kognitivne sposobnosti kot pri preprečevanju nevrodegenerativnih stanj 23.

Slika 4
Slika 4: Skeletna kemijska formula α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kisline (AMPA). (vir: Wikimedia Commons)

Holinergični nevrotransmiterski sistem

Osrednji fiziološki nevrotransmiter holinergičnega sistema je acetilholin (Slika 5). Sintezo v holinergičnih nevronih iz holina in acetil-CoA katalizira holin acetiltransferaza (EC 2.3.1.6), v sinaptični špranji pa ga razgradi acetilholinesteraza (EC 3.1.1.7). Sicer je glavni ekscitatorni nevrotransmiter avtonomnega živčnega sistema in motoričnih ploščic, vendar ima pomembne regulatorne vloge tudi v centralnem živčnem sistemu pri fiziološki in psihološki vzdražnosti, pozornosti, spominu in motivaciji 24.

Slika 5
Slika 5: Skeletna kemijska formula acetilholina (Ach). (vir: Wikimedia Commons)

Njegova posebnost v primerjavi z večino ostalimi je, da bolj kot v vlogi klasičnega nevrotransmiterja učinkuje kot nevromodulator, kar v praksi pomeni dolgotrajnejše in bolj splošne učinke na različne signalne poti in nevronska omrežja. Njegovi učinki so raznoliki, odvisni od mesta sprostitve, podtipa receptorjev in lastnosti sprejemnega nevrona, vendar v splošnem precej skupni – acetilholin namreč krepi in spodbuja ravnanja in obnašanja, s katerimi se organizem prilagaja okoljskim pogojem in zavira odzive na dražljaje, ki ne potrebujejo takojšnje pozornosti 24. Ločimo dva tipa acetilholinskih receptorjev, metabotropne muskarinske (mAcR) in ionotropne nikotinske (nAchR), ki se oboji nahajajo tako na pred- kot na postsinaptičnih nevronih (Slika 6). Predsinaptični mAchR delujejo kot inhibitorni avtoreceptorji in s tem zavrejo glutaminergično signaliziranje, postsinaptični mAchR pa so, odvisno od podtipa, bodisi inhibitorni bodisi ekscitatorni 25. nAchR vedno delujejo ekscitatorno, in sicer kot neselektivni kationski kanalčki. Predsinaptični nAchR pospešijo sproščanje ostalih nevrotransmiterjev (γ-aminobutirične kisline (GABA), glutamat, dopamin, serotonin, norepinefrin), postsinaptični pa depolarizirajo nevrone, pospešijo pogostost njihovega proženja in s tem pozitivno vplivajo na LTP oziroma sinaptično plastičnost 26.

Slika 6
Slika 6: Shematski prikaz lokalizacije nikotinskih (nAchR) in muskarinskih (mAchR) acetilholinskih receptorjev 24).

Primeri nootropikov

Izdelkov in pripravkov, ki tako ali drugače pozitivno vplivajo na naše zdravje, je na tržišču ogromno. Oglasna sporočila so jih polna, zagovarjajo jih vplivneži, ponujajo jih razni samooklicani strokovnjaki. Na področju nootropikov ni nič drugače. V nadaljevanju so predstavljeni primeri, za katere so raziskave bolj ali manj konstantno pokazale njihovo učinkovitost. Za vse sicer ni na voljo kvalitetnih kliničnih študij, vendar za mnoge lahko že na osnovi množice in vitro raziskav in poskusov na živalskih modelih upravičeno sklepamo, da v doglednem času vsaj znatno učinkujejo. Tabela 1 vsebuje širši seznam najbolj relevantnih nootropikov, najpomembnejši pa so posebej opisani.

Tabela 1: Najbolj uporabljani nootropiki s povzetkom glavnih značilnosti, navedbo ključnih bioaktivnih učinkovin in testnega subjekta, na katerem so učinki bili opisani 6.

Nootropik Testni subjekt Lastnosti / bioaktivne učinkovine / mehanizmi delovanja JAZMP kategorija 27
dvokrpi ginko
(Ginkgo biloba)
človek (klinična študija), glodavec Ginkolidi, bilobalide in proantocianidini so močni antioksidanti in lovilci prostih radikalov. Povečana monoaminergična nevrotransmiterska aktivnost. Povečana možganska prekrvavitev. Zmanjšana amiloidna toksičnost. Z
ameriški ginseng
(Panax quinquefolius)
glodavec Ginsenozidi povečajo privzem holina. Aktivacija receptorjev steroidnih hormonov. Ginsenozid Rb1 deluje zaščitno na glutaminergično toksičnost. /
azijski ginseng
(Panax ginseng)
človek (klinična študija) Ginsenozidi zmanjšajo z Aβ-proteinom povzročeno inhibicijo holinergičnega signaliziranja pri Alzheimerjevi bolezni. Ginsenozid Rb1 zmanjša odmiranje nevronov v hipokampusu. H
rožni koren
(Rhodiola rosea)
/ Salidrozid in rozavin delujeta kot adaptogen z antidepresivnimi in aksiolitičnimi lastnostmi. H
brahmi
(Bacopa monnieri)
glodavec Bakozidi, bakopazidi, brahmin, herpestin. Zaviranje acetilholinesteraze in aktivacija holin acetiltransferaze. Zmanjšano nastajanje Aβ-proteina. Povečana monoaminergična nevrotransmiterska aktivnost. Povečana možganska prekrvavitev. /
navadni tobak
(Nicotiana tabacum)
človek (študija primera), glodavec Nikotin poveča aktivnost holinergičnega nevrotransmiterskega sistema in s tem utrjuje spomin. Vzdržuje normalne dendritske povezave in razmerje med ekscitatornimi in inhibitornimi signali v hipokampusu. /
kmečki tobak
(Nicotiana rustica)
/ Kot zgoraj pri N. tabacum. /
azijski vodni popnjak ali gotu kola
(Centella asiatica)
glodavec Aziatna kislina, aziatikozid, brahmozid, kafeoilkinonske kisline in madekasozid imajo nevrotropne učinke, vključno z razvejanjem dendritov in sinaptogenezo. Z
resasti bradovec
(Hericium erinaceus)
glodavec Hericenoni in erinacini povečajo izražanje nevronskega rastnega faktorja v možganih, ki spodbuja diferenciacijo nevronov in poveča rast nevritov. Povečanje spontanega in zbujenega sinaptičnega prenosa v mahovitih vlaknih hipokampusa. /
floridski baržunasti fižol
(Mucuna pruriens)
glodavec Levodopa je prekurzor kateholaminov (dopamin, epinefrin, norepinefrin) in nevromelanina. H
uspavalna vitanija ali ashwaganda
(Withania somnifera)
morski prašiček, glodavec Vitanolidi, vitasomniferoli, vitaferin A, vitanon, sitoinozidi in drugi vzdržujejo zadostno ekspresijo možganskega nevrotropnega faktorja (BDNF) ter s tem preživetje nevronov in sinaptično plastičnost. Z
kisla višnja
(Prunus cerasus var. Montmorency)
glodavec Melatonin je močan antioksidant in lovilec prostih radikalov, poveča tudi ekspresijo telesu lastnih antioksidativnih encimov. Zmanjšanje s starostjo povezanih vnetnih (GFAP, NOX-2, COX-2) in avtofagnih (mTOR, Beclin 1, p62/SQSTM) proteinov. H
kitajski lisičjak
(Huperzia serrata)
makak Huperzin A je reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze in kot agonist NMDA-receptorjev modulator glutaminergičnega nevrotransmiterskega sistema. Deluje kot antioksidant in vpliva na mitohondrijsko energetiko nevronov. /
vinpocetin glodavec Vinpocetin je sintetični derivat vincamina, ki ga najdemo v listih navadnega zimzelena (Vinca minor) in semenih tropskega afriškega drevesa Voacanga africana. Inhibira fosfodiesterazo in tako poveča signalne poti s sekundarnimi obveščevalci, udeleženimi pri učenju in spominu. Vnetje zmanjšuje z inhibicijo IκB-kinaze/NF-κB in ERK ½ kinaze. Utrdi strukturno integriteto dendritskih trnov. /
L-teanin človek (klinična študija), glodavec L-teanin najdemo v listih pravega čajevca (Camellia sinensis). Je analog glutamata in šibek agonist ionotropnih glutaminergičnih receptorjev. Inhibira privzem glutamata iz sinaptične špranje. V hipokampusu povečana nevrogeneza in od NMDA neodvisno LTP. /
L-tirozin, L-fenilalanin glodavec Prekurzorja kateholaminov. /
L-taurin glodavec Modulator acetilholinesteraze in holin acetytransferaze. Zmanjša ekscitotoksičnost glutamata. Zavira nastajanje netopnega Aβ proteina. /
acetil-L-karnitin glodavec Poveča visokoafinitetni privzem holina, sintezo acetilholina in njegovo od depolarizacije odvisno sproščanje. Povečan ekscitatorni postsinaptični potencial. /

JAZMP – Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke. H – rastline, ki se lahko uporabljajo v živilih in prehranskih dopolnilih. Z – rastline, ki se praviloma uporabljajo v zdravilih, ki se izdajajo brez recepta. ZR – rastline, ki se praviloma uporabljajo v zdravilih, ki se izdajajo le na recept. ND – rastline, katerih uporaba za uživanje ni dovoljena 27.

Dvokrpi ginko (Ginkgo biloba) je verjetno najbolj zanimiv in popularen nootropik, večinoma se uporablja ekstrakt listov. Komercialno se prodaja kot zeleno zdravilo brez recepta. Najbolj prepoznane bioaktivne spojine so bilobalid ter ginkolidi A, B, C, J in M (Slika 7) z mnogoterimi fiziološkimi učinki 28. Ima antioksidativne in antiapoptotične učinke, zmanjšuje negativne posledice aktivacije kaspaze-3 in zavira agregacijo Aβ-proteinov, kar je karakteristika Alzheimerjeve demence 29. Pokazana je bila inhibicija transporterjev ponovnega privzema norepinefrina, serotonina in dopamina ter inhibicija monoamin oksidaze 30. Pomemben učinek ekstraktov dvokrpega ginka je še povečanje prekrvavitve možgan preko širitve možganskih žil 31 32.

Slika 7
Slika 7: Skeletna kemijska formula ginkolidov. Ginkolid A, R1=H; R2=H; R3=OH, ginkolid B, R1=OH; R2=H; R3=OH, Ginkolid g, R1=OH; R2=OH; R3=OH, ginkolid J, R1=H; R2=OH; R3=OH, ginkolid M, R1=OH; R2=OH; R3=H 32.

Ginseng (Panax sp.) je rastlinski rod s približno 20 vrstami, od katerih sta najbolj poznani azijski (P. ginseng) in ameriški (P. quinquefolius). Skupne so jima bioaktivne spojine, od katerih so najbolj znani ginsenozidni saponini s tremi podskupinami – panaksdioli, panakstrioli in derivati oleanolne kisline (Slika 8). Učinkovali naj bi s povečanim sproščanjem nevrotransmiterjev 33, uravnavanjem sproščanja kortikosterona in privzema norepinefrina, dopamina, serotonina in GABA 34. Pomembno naj bi bilo tudi količinsko razmerje med panakstrioli in panaksdioli. Večje kot je to razmerje, bolj izrazito je izboljšanje spomina in kognitivnih sposobnosti 35 in pokazano je bilo, da je pri P. ginseng to razmerje višje kot pri P. quinquefolius 36. Dodana vrednost ginsenga je njegova uporabnost tako pri blažitvi s starostjo povezanih nevrokognitivnih sposobnostih kot pri izboljšanju obstoječih, oboje je bilo pokazano v klinični študiji. Randomizirana 12-tedenska klinična študija na Alzheimerjevih bolnikih je poročala o statistično pomembnem izboljšanju kognitivnih sposobnostih v odvisnosti od doze pripravka P. quinquefolius 37 38, medtem ko je randomizirana, dvojno slepa, placebo kontrolirana klinična študija pripravka P. quinquefolius na mladih odraslih (18-40 let) pokazala izboljšanje njihovih nevrokognitivnih sposobnosti 39.

Slika 8
Slika 8: Skeletne kemijske formula prekurzorjev ginzekozidov. A – panaksdiol. B – panakstriol. C – oleanolinska kislina 32).

Rožni koren (Rhodiola rosea) je kot rastlina iz rodu tolstičevk (Crassulaceae) prepoznana z učinkom zvišanja količine 5-hidroksitriptamina in norepinefrina v prefrontalni in frontalni možganski skorji ter povečanja signaliziranja z dopaminom in acetilholinom v limbičnih signalnih poteh odgovornih za splošno čustveno kontroliranost 40. Najpomembnejši bioaktivni učinkovini rožnega korena sta salidrozid (Slika 9) in rozavin, oba adaptogena z antidepresivnim in aksiolitičnim učinkom 41.

Slika 9
Slika 9: Skeletna kemijska formula salidrozida 32.

Brahmi (Bacopa monnieri) se stoletja uporablja za blaženje anksioznosti, epilepsije ter ostalih nevroloških in psiholoških težav. Novodobne raziskave so identificirale bakozid A in bakozid B kot ključni bioaktivni učinkovini pri izboljšanju proceduralnega, deklarativnega in spontanega učenja, izboljšala naj bi tudi epizodni spomin in učinkovala anksiolitično 42 43. Zmanjševanje psihološkega stresa in zaščita pred njegovimi škodljivimi posledicami tudi spadajo med zaželene učinke uživanja pripravkov iz te rastline 44.

Slika 10
Slika 10: Skeletna kemijska formula bakozida A3, prekurzorja ostalih bakozidov. (vir: Wikimedia Commons)
    ___
  1. Pinker S. Enlightenment now: The case for reason, science, humanism, and progress. Viking (New York), 2018. 

  2. Carrera-Bastos P., Fontes-Villalba M., H O’Keefe J., Lindeberg S., Cordain L. The western diet and lifestyle and diseases of civilization. Research Reports in Clinical Cardiology, 2011;2:15-35. 

  3. Klompmaker J. O., Hoek G., Bloemsma L. D., Wijga A. H., van den Brink C., Brunekreef B., Lebret E., Gehring U., Janssen N. A. H. Associations of combined exposures to surrounding green, air pollution and traffic noise on mental health. Environment International, 2019;129:525-537. 

  4. Pranav J. A review on natural memory enhancers (nootropics). Unique Journal of Engineering and Advanced Sciences, 2013;01:8-18. 

  5. Margineanu D.G. A weird concept with unusual fate: Nootropic drug. Revue des Questions Scientifiques, 2011;182:33-52. 

  6. Onaolapo A. Y., Obelawo A. Y., Onaolapo O. J. Brain ageing, cognition and diet: A review of the emerging roles of food-based nootropics in mitigating age-related memory decline. Current Aging Science, 2019;12:2-14. 

  7. Neuroprotective and neurocognitive enhancing properties. European Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2019;17:250-255. 

  8. Chiroma S. M., Taib C. N. M., Moklas M. A. M., Baharuldin M. T. H., Amom Z., Jagadeesan S. The use of nootropics in Alzheimer’s disease: is there light at the end of the tunnel? Biomedical Research and Therapy, 2019;6:2937-2944. 

  9. Verkhratsky A., Kirchhoff F. Glutamate-mediated neuronal-glial transmission. Journal of Anatomy, 2007;210:651-660. 

  10. Platt, S. The role of glutamate in central nervous system health and disease - A review. Veterinary journal, 2077;173:278-86. 

  11. Bliss T. V., Collingridge G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 1993;361:31-39. 

  12. Scheefhals N., MacGillavry H. D. Functional organization of postsynaptic glutamate receptors. Molecular and Cellular Neuroscience, 2018;91:82-94. 

  13. Gasparini F., Di Paolo T., Gomez-Mancilla B. Metabotropic glutamate receptors for Parkinson’s disease therapy. Parkinson’s Disease, 2013:ID196028. 

  14. Dure L. S., Young A. B. The distribution of glutamate receptor subtypes in mammalian central nervous system using quantitative in vitro autoradiography. V: CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Glutamate, CRC Press, Boca Raton, USA, 1995:83-94. 

  15. Milner B., Squire L. R., Kandel E. R. Cognitive neuroscience and the study of memory. Neuron, 1998;20:445-468. 

  16. Bliss T. V. P., Collingridge G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature, 1993;361:31-39. 

  17. Ellison G. The N-methyl-D-aspartate antagonists phencyclidine, ketamine and dizocilpine as both behavioral and anatomical models of the dementias. Brain Research Reviews, 1995;20:250-267. 

  18. Nakazawa K., Sapkota K. The origin of NMDA receptor hypofunction in schizophrenia. Pharmacology & Therapeutics, 2020;205:107426. 

  19. Greenamyre J. T., Penney J. B., D’Amato C. J., Young A. B. Dementia of the Alzheimer’s type: changes in hippocampal L-[3H]glutamate binding. Journal of Neurochemistry, 1987;48:543-551. 

  20. Ułas J., Brunner L. C., Geddes J. W., Choe W., Cotman C. W. N-methyl-D-aspartate receptor complex in the hippocampus of elderly, normal individuals and those with Alzheimer’s disease. Neuroscience, 1992;49:45-61. 

  21. O’Neill M. J., Dix S. AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers. Idrugs : the Investigational Drugs Journal, 2007;10:185-192. 

  22. Knafo S., Venero C., Sánchez-Puelles C., Pereda-Peréz I., Franco A., s. sod. Facilitation of AMPA receptor synaptic delivery as a molecular mechanism for cognitive enhancement. PLOS Biology, 2012;10:e1001262. 

  23. O’Neill M. J., Bleakman D., Zimmerman D. M., Nisenbaum E. S. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. Current Drug Targets – CNS & Neurological Disorders, 2004;3:181-194. 

  24. Picciotto M. R., Higley M. J., Mineur Y. S. Acetylcholine as a neuromodulator: Cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron, 2012;76:116-129. 

  25. Wess J. Novel insights into muscarinic acetylcholine receptor function using gene targeting technology. Trends in Pharmacological Sciences, 2003;24:414-420. 

  26. Marchi M., Grilli. Presynaptic nicotinic receptors modulating neurotransmitter release in the central nervous system: functional interactions with other coexisting receptors. Progress in Neurobiology, 2010;92:105-111. 

  27. Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke. Smernice za opredelitev izdelkov, ki lahko hkrati sodijo v opredelitev zdravila in izdelka, ki je predmet drugih predpisov za uporabo pri ljudeh. Različica december 2019. 

  28. Nakanishi K. Terpene trilactones from Gingko biloba: from ancient times to the 21st century. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005;13:4987-5000. 

  29. Weinmann S., Roll S., Schwarzbach C., Vauth C., Willich S. N. Effects of Ginkgo biloba in dementia: Systematic review and meta-analysis. BMC geriatrics, 2010;10:članek št. 14. 

  30. Fehske C. J., Leuner K., Müller W. E. Ginkgo biloba extract (EGb761®) influences monoaminergic neurotransmission via inhibition of NE uptake, but not MAO activity after chronic treatment. Pharmacological Research, 2009;60:68-73. 

  31. Chen X., Salwinski S., Lee T. J. Extracts of Ginkgo biloba and ginsenosides exert cerebral vasorelaxation via a nitric oxide pathway. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1997;24:958-959. 

  32. Suliman N. A., Mat Taib C. N., Mohd Moklas M. A., Adenan M. I., Hidayat Baharuldin M. T., Basir R. Establishing natural nootropics: recent molecular enhancement influenced by natural nootropic. Evidence-based complementary and alternative medicine, 2016: Article ID 4391375. 

  33. Zhang J.-T., Qu Z.-W., Liu Y., Deng H.-L. Preliminary study on the antiamnestic mechanism of ginsenoside Rg1 and Rb1. European Journal of Pharmacology, 1990;183:1460-1461. 

  34. Tsang D., Yeung H. W., Tso W. W., Peck H. Ginseng saponins: influence on neurotransmitter uptake in rat brain synaptosomes. Planta Medica, 1985;3:221-224. 

  35. Jin S.-H., Park J.-K., Nam K.-Y., Park S.-N., Jung N.-P. Korean red ginseng saponins with low ratios of protopanaxadiol and protopanaxatriol saponin improve scopolamineinduced learning disability and spatial working memory in mice. Journal of Ethnopharmacology, 1999;66:123-129. 

  36. Li W., Fitzloff J. F. HPLC determination of ginsenosides content in ginseng dietary supplements using ultraviolet detection. Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, 2002;25:2485-2500. 

  37. Heo J. H., Lee S.T., Chu K., Oh M.J., Park H.J., Shim J.Y., s sod. An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology, 2008;15:865-868. 

  38. Lee S.T., Chu K., Sim J. Y., s sod. Panax ginseng enhances cognitive performance in Alzheimer disease. Alzheimer Disease & Associated Disorders, 2008;22:222-226. 

  39. Scholey A., Ossoukhova A., Owen L., Ibarra A., Pipingas A., He K. Effects of American ginseng (Panax quinquefolius) on neurocognitive function: An acute, randomised, double-blind, placebocontrolled, crossover study. Psychopharmacology, 2010;212:345-356. 

  40. Lazarova M. B., Petkov V. D., Markovska V. l., Mosharrof A. Effects of meclofenoxate and extact of Rhodiolae roseae L. on electroconvulsive shock-impaired learning and memory in rats. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 1986;8:547-552. 

  41. Perfumi M., Mattioli L. Adaptogenic and central nervous system effects of single doses of 3% rosavin and 1% salidroside Rhodiola rosea L. extract in mice. Phytotherapy Research, 2007;21:37-43. 

  42. Singh H. K., Rastogi R.P., Srimal R. C., Dhawan B. N. Effect of bacosides A and B on avoidance responses in rats. Phytotherapy Research, 1988;2:70-75. 

  43. Russo A. Borrelli F. Bacopa monniera, a reputed nootropic plant: an overview. Phytomedicine, 2005;12:305-317. 

  44. Chowdhuri D. K., Parmar D., Kakkar P., Shukla R., Seth K., Srimal R.C. Antistress effects of bacosides of Bacopa monnieri: modulation of Hsp70 expression, superoxide dismutase and cytochrome P450 activity in rat brain. Phytotherapy Research. 2022;16:639-645. 

DDr. Matjaž Deželak, univ. dipl. biol.
SiNAPSA, slovensko društvo za nevroznanost

Prispevek je rezultat avtorjevega osebnega dela in v ničemer ne odraža stališč oziroma interesov podjetja, v katerem je zaposlen.