Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence
Naslovnica Članki Intervjuji Mnenja Zdravje Korenine eSinapsa Številke
Nov molekulski mehanizem delovanja ketamina v astrocitih
članki
eSinapsa, 2011-1
Zvezdan Pirtošek
Eksoskeleti – inteligentne bionske naprave
Marko Munih
O aktualnih dilemah draženja globokih možganskih struktur pri obsesivno - kompulzivni motnji
Nadja Jarc
Sledite svojo srečo ... z iPhone
Urban Kordeš
eSinapsa, 2011-2
Renata Salecl
Gašper Tkačik
Astrociti – spregledane zvezde nevrobiologije
Marko Kreft, Robert Zorec
Sašo Dolenc
Meditacija - malo truda, veliko koristi
Luka Dimic
eSinapsa, 2011-3
Mara Bresjanac
Martina Starc
Rok Berlot
Varnost uporabe generičnih protiepileptičnih zdravil
Mojca Kržan, Matevž Kržan
Možgani, računalniki - nekaj vmes
Miha Pelko
eSinapsa, 2012-4
Ali so moški in ženski možgani različni?
Gregor Majdič
O kognitivnih motnjah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo
Dejan Georgiev
Akutno možgansko kap lahko uspešno zdravimo
Nina Vujasinovič, Bojana Žvan
Vloga nevropsihološke diagnostike pri odkrivanju zgodnjih znakov alzheimerjeve bolezni
Simon Brezovar
eSinapsa, 2013-5
Subarahnoidna krvavitev zaradi tromboze venskih sinusov
Mateja Repar, Anita Resman Gašperčič
Srečanje dveh velikanov: možganov in imunskega sistema
Matej Markota
Novo odkritje na področju sporadičnih prionskih bolezni
Jana Jerše, Nadja Jarc
Učinek placeba brez lažnih zdravil in zavajanja
Mara Bresjanac
eSinapsa, 2013-6
Odstranjevanje možganskih tumorjev pri budnem bolniku
Andrej Vranič, Jasmina Markovič, Blaž Koritnik
Zmedena bolnica, ki nič ne vidi ali PRES
Manja Hribar, Vid Zgonc
Manja Hribar
Sistemska skleroza in ishemična možganska kap - vzročna povezanost ali le koincidenca?
Mateja Repar, Janja Pretnar Oblak
Netravmatska lokalizirana konveksitetna subarahnoidna krvavitev
Mateja Repar, Fajko F. Bajrović
Klemen Grabljevec
Z omejevanjem spodbujajoča terapija pri bolnikih po nezgodni možganski poškodbi
Dejana Zajc, Klemen Grabljevec
eSinapsa, 2014-7
Možgani v mreži navezanosti, ki nas zaznamuje
Barbara Horvat
Vpliv senzoričnega dotoka na uglasitev možganskih povezav
Peter Gradišnik
Človeški konektom ali kakšne so zveze v naših možganih
Blaž Koritnik
Niko Lah
Torkove delavnice za osnovnošolce
Mateja Drolec Novak, Vid V. Vodušek
Da ne pozabim! Tehnike za pomladitev spomina
Klara Tostovršnik, Hana Hawlina
Površina socialne nevroznanosti
Manuel Kuran
Clarity - bistri možgani Karla Deisserotha
Gregor Belušič
Barbara Gnidovec Stražišar
Bojana Žvan
Nevroplastičnost po možganski kapi
Marjan Zaletel
Klinično psihološka obravnava pacientov po možganski kapi in podpora pri vračanju na delovno mesto
Barbara Starovasnik Žagavec
Možgani: organ, s katerim ljubimo
Andraž Matkovič
Marija Šoštarič Podlesnik
Gibalno-kognitivna vadba: praktična delavnica
Mitja Gerževič, Marina Dobnik
Anton Grad
Nevrologija, imunologija, psihiatrija …
Bojan Rojc
Andraž Stožer, Janez Bregant
Dominika Novak Pihler
Možganska kap – »kako ostati v omrežju?«
Nina Ozimic
Klara Tostovršnik
eSinapsa, 2014-8
Znotrajžilno zdravljenje možganskih anevrizem
Tamara Gorjanc, Dimitrij Lovrič
Obravnava hladnih možganskih anevrizem
Bojana Žvan, Janja Pretnar Oblak
Ali deklice z Rettovim sindromom govorijo z očmi?
Anka Slana, Urška Slana
Progresivna multifokalna encefalopatija
Urša Zabret, Katarina Šurlan Popovič
Ne ubijaj – poskusi na živalih
Martina Perše
Poizkusi na živalih - za in proti
Simon Horvat
eSinapsa, 2015-9
Kako deluje navigacijski sistem v naših možganih
Simon Brezovar
Vsakodnevno delo slepe osebe / s slepo osebo
Denis Kamnar
Uroš Marušič
Manca Tekavčič Pompe
Toni Pustovrh
Marko Hawlina
Od svetlobe do podobe ali kako vidijo svet naši možgani
Simon Brezovar
Janja Hrastovšek
Zala Kurinčič
Pogledi na mejno osebnostno motnjo
Jerica Radež, Peter Kapš
Uvid kot socialno psihološki fenomen
Vid Vodušek
Uvod v vidno-prostorske funkcije s praktičnimi primeri
Ana Bujišić, Sanja Roškar
eSinapsa, 2015-10
Difuzijsko magnetnoresonančno slikanje
Rok Berlot
Katja Pavšič
Radiološko izolirani sindrom - ali ga moramo poznati?
Matej Vouk, Katarina Šurlan Popovič
Kako izgledajo možgani, ki govorijo več jezikov?
Gašper Zupan
Nov pristop v rehabilitaciji - terapija s pomočjo psa
Mateja Drljepan
Pogled v maternico z magnetnoresonančno preiskavo
Taja Jordan, Tina Vipotnik Vesnaver
Saša Zorjan
Saša Zorjan
Nevroestetika: ko nevroznanost obišče galerijo
Anja Voljavec, Hana Hawlina, Nika Vrabič
Ali so psihogeni neepileptični napadi res psihogeni?
Saška Vipotnik, Gal Granda
Kako nam lahko glasna glasba »vzame« sluh in povzroči tinitus
Nejc Steiner, Saba Battelino
eSinapsa, 2016-11
Mara Bresjanac
Kako ultrazvok odpira pot v možgane
Kaja Kolmančič
Kako je epigenetika spremenila nevroznanost
Metka Ravnik Glavač
Ondinino prekletstvo ali sindrom prirojene centralne hipoventilacije
Katja Pavšič, Barbara Gnidovec Stražišar, Janja Pretnar Oblak, Fajko F. Bajrović
Motnje ravnotežja otrok in odraslih
Nejc Steiner, Saba Battelino
Zika virus in magnetnoresonančna diagnostika nepravilnosti osrednjega živčevja pri plodu
Rok Banko, Tina Vipotnik Vesnaver
eSinapsa, 2016-12
Vloga magnetnoresonančne spektroskopije pri obravnavi možganskih tumorjev
Gašper Zupan, Katarina Šurlan Popovič
Tiskanje tridimenzionalnih modelov v medicini
Andrej Vovk
Aleš Oblak
Kevin Klarič
Sinestezija: umetnica, ki ne želi odrasti
Tisa Frelih
Računska psihiatrija: od nevroznanosti do klinike
Nastja Tomat
Kognitivni nadzor: od vsakdanjega življenja do bolezni
Vida Ana Politakis
eSinapsa, 2017-13
Internet: nadgradnja ali nadomestek uma?
Matej Perovnik
Vloga črevesnega mikrobioma pri odzivu na stres
Vesna van Midden
Stres pušča posledice tako na človeškem kot živalskem organizmu
Jasmina Kerčmar
Prikaz normalne anatomije in bolezenskih stanj obraznega živca z magnetno resonanco
Rok Banko, Matej Vrabec
Psihedelična izkušnja in njen zdravilni potencial
Anja Cehnar, Jona Basle
Vpliv hiperglikemije na delovanje možganov
Jasna Šuput Omladič, Simona Klemenčič
Nevrofibromatoza: napredujoče obolenje centralnega in perifernega živčevja
Nejc Steiner, Saba Battelino
Fenomen žrtvenega jagnja v dobi interneta
Dolores Trol
Tesnoba staršev in strategije spoprijemanja, ko pri otroku na novo odkrijejo epilepsijo
Daša Kocjančič, Petra Lešnik Musek, Vesna Krkoč, David Gosar
eSinapsa, 2017-14
Zakaj ne zapeljem s ceste, ko kihnem?
Anka Slana Ozimič, Grega Repovš
Nobelova nagrada za odkritje molekularnih mehanizmov nadzora cirkadianih ritmov
Leja Dolenc Grošelj
Možgani pod stresom: od celic do duševnih motenj
Nastja Tomat
Na sledi prvi vzročni terapiji Huntingtonove bolezni
Danaja Metul
Razlike med spoloma pri Parkinsonovi bolezni
Kaja Kolmančič
eSinapsa, 2018-15
Susceptibilno poudarjeno magnetnoresonančno slikanje pri bolniku z ALS
Alja Vičič, Jernej Avsenik, Rok Berlot
Sara Fabjan
Reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom – pot do diagnoze
Maja Cimperšek, Katarina Šurlan Popovič
Liam Korošec Hudnik
Kognitivno funkcioniranje pri izgorelosti
Marina Horvat
eSinapsa, 2019-16
Maša Čater
Saša Koprivec
Infekcije osrednjega živčnega sistema s flavivirusi
Maja Potokar
Raziskava: Kako depresija vpliva na kognitivne sposobnosti?
Vida Ana Politakis
Razvoj depresije pri otrocih z vidika navezovalnega vedenja
Neža Grgurevič
Sonja Prpar Mihevc
Umetno inteligentna nevroznanost: srečanje nevronskih mrež in možganske fiziologije
Kristijan Armeni
Čebelji strup pri preventivi nevrodegenerativnih bolezni in priložnost za klinično prakso
Matjaž Deželak
eSinapsa, 2019-17
IgG4+ – skupni imenovalec diagnoz iz preteklosti
Cene Jerele, Katarina Šurlan Popovič
Nov molekulski mehanizem delovanja ketamina v astrocitih
Matjaž Stenovec
Praktični pristop k obravnavi utrujenosti in motenj spanja pri bolnikih z multiplo sklerozo
Nik Krajnc, Leja Dolenc Grošelj
Jure Pešak
eSinapsa, 2020-18
Bolezni spektra anti-MOG pri odraslih
Nik Krajnc
Samomor pod lupo nevroznanosti
Alina Holnthaner
eSinapsa, 2020-19
Ob mednarodnem dnevu znakovnih jezikov
Anka Slana Ozimič
Teorija obetov: kako sprejemamo tvegane odločitve
Nastja Tomat
Sara Fabjan
Matjaž Deželak
Nina Stanojević, Uroš Kovačič
Od človeških nevronov do možganskih organoidov – nova obzorja v nevroznanosti
Vesna M. van Midden
Splošna umetna inteligenca ali statistične jezikovne papige?
Kristijan Armeni
Zunajcelični vezikli kot prenašalci zdravilnih učinkovin preko krvno-možganske prepreke
Saša Koprivec
Matjaž Deželak
eSinapsa, 2021-20
Migrena: starodavna bolezen, sodobni pristopi k zdravljenju
Eva Koban, Lina Savšek
Zgodnji razvoj socialnega vedenja
Vesna Jug
Nastja Tomat
Mikrosplet: povezovanje preko mikrobioma
Tina Tinkara Peternelj
Stimulacija možganov kot način zdravljenja depresije
Saša Kocijančič Azzaoui
eSinapsa, 2021-21
eSinapsa, 2022-22
Sodobni vidiki motenj hranjenja
Karin Sernec
Ples in gibalni dialog z malčki
Neva Kralj
Atul Gawande
Jezikovna funkcija pri Alzheimerjevi bolezni
Gašper Tonin
Dostava terapevtikov preko krvno-možganske pregrade
Matjaž Deželak
eSinapsa, 2022-23
Akutni ishemični infarkt hrbtenjače pri zdravih otrocih – kaj lahko pove radiolog?
Katarina Šurlan Popovič, Barbara Šijaković
eSinapsa, 2023-24
Možganska omrežja pri nevrodegenerativnih boleznih
Tomaž Rus, Matej Perovnik
Morske živali kot navdih za nevroznanstvenike: morski konjiček, morski zajček in klobučnjak
Tina Bregant
Metoda Feldenkrais: gibanje in nevroplastičnost
Mateja Pate
Etično naravnana animalna nevroznanost
Maša Čater
Helena Motaln, Boris Rogelj
eSinapsa, 2023-25
Urban Košak, Damijan Knez, Anže Meden, Simon Žakelj, Jurij Trontelj, Jure Stojan, Maja Zakošek Pipan, Kinga Sałat idr.
eSinapsa, 2024-26
Naravno okolje kot vir zdravja in blagostanja
Karin Križman, Grega Repovš, Gaja Zager Kocjan, Gregor Geršak
Katja Peganc Nunčič, Damjan Osredkar
Tanja Goltnik
Ali je zgodnje vstajanje dedno?
Cene Skubic, Laura Plavc, Damjana Rozman, Leja Dolenc Grošelj
Klinična depresija je resna duševna motnja, ki prizadene ~20% ljudi v svetu in je poglavitni vzrok za dolgotrajno nezmožnost za delo 1; njeno terapevtsko omejevanje je večinoma neuspešno. Antidepresivi v današnji klinični rabi delujejo predvsem na mono-aminergični sistem, pri katerem je razkorak med hitrim moduliranjem mono-aminskih tarč in antidepresivnim učinkom praviloma dolg – več tednov 2. Ketamin, splošni anestetik in psihotomimetik (učinkovina, ki povzroči psihozi podobno stanje), je s hitrim in dolgotrajnim antidepresivnim učinkom vzbudil veliko pozornost v psihiatriji 3. Že ena sama intravenska aplikacija (~40 min) subanestetičnega odmerka ketamina lahko izzove hiter (v ~2 urah) in dolgotrajen (do 2 tedna trajajoč) antidepresivni učinek 3, ki sam po sebi kaže na drugačen molekulski mehanizem delovanja od drugih antidepresivov 4.
Ketamin je nekompetitivni antagonist N-metil-D-aspartatnega receptorja (NMDAR). Antidepresivni učinek je skladen z glutamatergično hipotezo o nastanku depresije 5, po kateri antagonizem NMDAR vodi v povečano sintezo možganskega nevrotrofičnega dejavnika (BDNF) 6, ki posreduje antidepresivni učinek. Drugi antagonisti NMDAR nimajo antidepresivnega učinka 7, 8, zato ketamin verjetno deluje na dodatne tarče poleg nevronskih NMDAR. Med drugim lahko modulira signalizacijo s sekundarnim prenašalcem cAMP v odsotnosti NMDAR 9 in spremeni ekso- ter endocitozo v astrocitih 10, 11 – najštevilčnejših in heterogenih celicah glije v možganih, ki vzdržujejo homeostazo živčnih prenašalcev (kot so glutamat, GABA, adenozin in noradrenalin 12). Zanimivo psihiatrične bolezni sovpadajo z zmanjšanjem števila astrocitov v možganovini in izgubo astrocitne funkcije, ki lahko privede do neravnovesja v homeostazi živčnih prenašalcev in netipičnega procesiranja informacij v živčnih mrežah 13, 14, 15, 16, 17. Na molekulski ravni, so motnje razpoloženja tako lahko povezane s spremenjeno signalizacijo v astrocitih 18.
Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani, biomedicinskem centru Celica in Kemijskem Inštitutu smo zato preučili vpliv ketamina na astrocitno signalizacijo s cAMP. Čeprav je ketamin spodbudil nastanek cAMP, je na elementarno ekso-/endocitozo v astrocitih deloval drugače kot cAMP, zato smo v nadaljevanju ugotavljali njegov vpliv na strukturo astrocitne plazmaleme, katere sprememba lahko vpliva na aktivnost adenilatne ciklaze in poveča [cAMP]i brez aktivacije z G-proteini sklopljenih receptorjev 9. Z vizualizacijo s holesterolom obogatenih lipidnih splavov s fluorescentnim peptidom D4 (domena klostridijskega toksina perfringolizina O) smo pokazali, da ketamin izzove hitro prerazporeditev holesterolnih splavov v plazmalemi astrocitov, ne pa tudi v plazmalemi nevronom podobnih celic PC12 in fibroblastov (nevzdražne celice vezivnega tkiva) 19. Ketamin lahko tako kot amfipatična učinkovina neposredno interagira s plazmalemo 20 in spremeni njeno strukturo, ki se manifestira s spremenjeno porazdelitvijo lipidnih splavov 19. Ugotovljena sprememba strukture plazmaleme je verjetno posledica spremenjenega uravnavanja zlivanja/cepitve posameznih mešičkov s/od plazmaleme, saj lahko že subanestetični odmerek ketamina stabilizira fuzijsko poro v ozki konfiguraciji, ki zavira popolno odcepitev mešičkov v citosol 10. Motena dinamika endocitoze tako lahko prispeva k povečanju površinske gostote holesterola v plazmalemi astrocitov (slika 1).
S ketaminom izzvano povečanje površinske gostote lipidnih splavov lahko omogoči učinkovitejši pretok holesterola do nevronov. Holesterol je ključnega pomena za sinaptično plastičnost 21 in naši rezultati kažejo, da astrociti souravnavajo homeostazo holesterola v centralnem živčnem sistemu. S tem mehanizmom lahko pojasnimo nekatere antidepresivne učinke ketamina. Z raziskavo smo dodatno osvetlili pomen astrocitov kot alternativnih celičnih tarč, primernih za iskanje novih, hitro delujočih antidepresivov.
Kessler RC, Bromet EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health. 2013;34:119-38. ↩
Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006 Nov;163(11):1905-17. ↩
Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000 Feb 15;47(4):351-4. ↩
Kavalali ET, Monteggia LM. How does ketamine elicit a rapid antidepressant response? Curr Opin Pharmacol. 2014 Feb;20:35-9. ↩
Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):63-77. ↩
Li N, Lee B, Liu RJ, et al. mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science. 2010 Aug 20;329(5994):959-64. ↩
Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry. 2015 Oct;172(10):950-66. ↩
Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 2016 May 26;533(7604):481-6. ↩
Wray NH, Schappi JM, Singh H, Senese NB, Rasenick MM. NMDAR-independent, cAMP-dependent antidepressant actions of ketamine. Mol Psychiatry. 2018 Jun 12. ↩
Lasic E, Rituper B, Jorgacevski J, Kreft M, Stenovec M, Zorec R. Subanesthetic doses of ketamine stabilize the fusion pore in a narrow flickering state in astrocytes. J Neurochem. 2016 Sep;138(6):909-17. ↩
Stenovec M, Lasic E, Bozic M, et al. Ketamine Inhibits ATP-Evoked Exocytotic Release of Brain-Derived Neurotrophic Factor from Vesicles in Cultured Rat Astrocytes. Mol Neurobiol. 2016 Dec;53(10):6882-96. ↩
Verkhratsky A, Nedergaard M. Physiology of Astroglia. Physiol Rev. 2018;98:239-389. ↩
Cobb JA, O’Neill K, Milner J, et al. Density of GFAP-immunoreactive astrocytes is decreased in left hippocampi in major depressive disorder. Neuroscience. 2016 Mar 1;316:209-20. ↩
Peng L, Li B, Verkhratsky A. Targeting astrocytes in bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2016 Jun;16(6):649-57. ↩
Rajkowska G, Legutko B, Moulana M, et al. Astrocyte pathology in the ventral prefrontal white matter in depression. J Psychiatr Res. 2018 Jul;102:150-8. ↩
Rajkowska G, Stockmeier CA. Astrocyte pathology in major depressive disorder: insights from human postmortem brain tissue. Curr Drug Targets. 2013 Oct;14(11):1225-36. ↩
Verkhratsky A, Rodriguez JJ, Steardo L. Astrogliopathology: a central element of neuropsychiatric diseases? Neuroscientist. 2014 Dec;20(6):576-88. ↩
Peng L, Song D, Li B, Verkhratsky A. Astroglial 5-HT2B receptor in mood disorders. Expert Rev Neurother. 2018 Mar 30:1-8. ↩
Lasic E, Lisjak M, Horvat A, et al. Astrocyte Specific Remodeling of Plasmalemmal Cholesterol Composition by Ketamine Indicates a New Mechanism of Antidepressant Action. Sci Rep. 2019 Jul 29;9(1):10957. ↩
Jain MK, Jahagirdar DV, Van Linde M, Roelofsen B, Eibl H. Solute-induced acceleration of transbilayer movement and its implications on models of blood-brain barrier. Biochim Biophys Acta. 1985 Sep 10;818(3):356-64. ↩
Mauch DH, Nägler K, Schumacher S, et al. CNS synaptogenesis promoted by glia-derived cholesterol. Science. 2001 Nov;294(5545):1354-7. ↩
višji znanstv. sod. dr. Matjaž Stenovec, univ. dipl. biol.
Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija,
Inštitut za patološko fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Celica BIOMEDICAL
Sprejeto: 19.11.2019
Objavljeno: 13.12.2019